凍干制品常見問題分析

　　良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整、體積不變、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復(fù)溶、能長(zhǎng)期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不*、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復(fù)溶后容液混濁等問題。現(xiàn)對(duì)這些常見問題的產(chǎn)生原因及解決方法進(jìn)行初步分析探討。

　　1、產(chǎn)品有體積縮小和鼓泡現(xiàn)象

　　升華階段升溫過快，或升華階段尚未結(jié)束，提前進(jìn)入解析階段，溫度過高導(dǎo)致局部熔化，由液體蒸發(fā)為氣體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中， 造成體積縮小，嚴(yán)重的熔化會(huì)造成鼓泡現(xiàn)象。解決方法是降低升華階段的溫度、延長(zhǎng)升華階段的時(shí)間和提高凍干箱的真空度，控制產(chǎn)品溫度低于共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度5℃以上。

　　2、產(chǎn)品出箱后不久出現(xiàn)縮水、空洞、碎塊產(chǎn)品干燥不*，還有殘存冰晶

　　可通過延長(zhǎng)升華干燥時(shí)間或提高升華溫度來解決。(降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復(fù)水性好；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復(fù)水性差。)

　　3、樣品出箱后溶化

　　過多的自由水存在而引起產(chǎn)品塊的度 以下 5℃左右 ，可以避免復(fù)溶的發(fā)生。

　　4、產(chǎn)品出箱時(shí)就是很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是絨毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消失

　　配料濃度低，制品疏松易引濕 ，同時(shí)由于比表面積過大，使制品容易出現(xiàn)體積縮小，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充劑用量。

　　5、 制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊

　　這是由于產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，不足以形成骨架。解決方法是增加固形物濃度 。

　　6、噴瓶

　　預(yù)凍時(shí)溫度偏高，或時(shí)間太短，預(yù)凍不*，可通過降低預(yù)凍溫度 、延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間來解決；或者是升華干燥時(shí)升溫速度過快導(dǎo)致部分溶化而發(fā)生噴瓶。

　　7、產(chǎn)品在垂直方向上結(jié)構(gòu)或顏色不均一(分層)

　　一種情況是凍干塊狀物下部分細(xì)膩上部分毛躁、有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預(yù)凍過程中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮，可以加快預(yù)凍速度或采用反復(fù)凍結(jié)法來解決 。另一種情況是溶液中某種物質(zhì)濃度過高 ，溶液長(zhǎng)時(shí)間放置后，由于溫度或 pH值的變化導(dǎo)致該物質(zhì)析出沉淀，可通過降低濃度、調(diào)整處方以穩(wěn)定溶液 pH值或減少溶液放置時(shí)間來解決。

　　8、制品外觀不飽滿

　　一般固體物質(zhì)濃度在2%~30%之間為宜，最佳濃度在10%-15%。藥液濃度過高，在凍結(jié)時(shí)形成的晶體結(jié)構(gòu)過密，以致孔隙變小透氣差，于干燥進(jìn)行時(shí)， 升華的水汽穿透已干燥的外層阻力大 ，因而升華水蒸氣停留于干燥層時(shí)間過長(zhǎng)，藥物逐漸潮解，使制品外觀不飽滿。

　　9、制品表面有硬殼

　　預(yù)凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行，解決方法是預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚?。

　　10、制品表面裂開

　　多數(shù)情況下，這是由于固體物質(zhì)濃度過低 ，產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)脆弱造成的，可以減慢第二階段干燥的速度來限制物質(zhì)的損失 ，但是增加整體賦形劑的濃度來加強(qiáng)產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)將是更好的選擇。

　　11、制品表面中間有小突起

　　有些產(chǎn)品在凍結(jié)時(shí)會(huì)有一個(gè)從粥狀到固化的過程，固化時(shí)體積膨脹對(duì)粥狀冰由四周向 中間擠壓 ，在制品表面形成一個(gè)尖狀突起 。這與處方和預(yù)凍時(shí)降溫過快有關(guān)，有些凍干保護(hù)劑容易形成這種小突起，如在用乳糖作凍干保護(hù)劑的時(shí)候 ，預(yù)凍時(shí)降溫過快就容易出現(xiàn)這種情況 ，而甘露醇相對(duì)要好很多 。一般可以通過更換凍干保護(hù)劑或改變預(yù)凍方式來解決。

　　12、瓶破裂或掉底

　　西林瓶在凍干中有時(shí)會(huì)發(fā)生瓶破裂及掉底現(xiàn)象，一般有三個(gè)原因：1西林瓶質(zhì)量：應(yīng)選擇質(zhì)量信譽(yù)好的廠家產(chǎn)品，一般來說，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液裝量過多：一般來說，裝量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 預(yù)凍速度過快：質(zhì)量差的西林瓶可能會(huì)由于預(yù)凍速度過快而導(dǎo)致破瓶，凍干預(yù)凍階段要緩慢降溫或在共晶點(diǎn)附近有一個(gè)保溫時(shí)間，減小擱板和產(chǎn)品的溫差，這樣可以減少破瓶及掉底問題。

　　13、產(chǎn)品復(fù)水性差、澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格造成這類

　　問題的原因分內(nèi)因和外因。內(nèi)因是處方或凍干過程控制不當(dāng)，如物質(zhì)濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chǎn)品發(fā)生局部熔化濃縮 ，凍干結(jié)束后形 成小硬塊，導(dǎo)致溶解性差、澄清度差。 解決方法是降低溶液濃度或適當(dāng)降低升華階段溫度。外因一般考慮是硅油、真空泵油蒸汽反向擴(kuò)散而造成復(fù) 溶后澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格 。

　　14、制品外觀較好，但水分偏高藥液層過厚，大于15 mm出箱時(shí)環(huán)境溫度 、濕度過高;解析干燥溫度低或時(shí)問不夠，或者解析干燥時(shí)沒有采用真空調(diào)節(jié) ，或用 了真空調(diào)節(jié) ，但產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后未恢復(fù)高真空。

　　解決方法是降低藥液厚度 、控制出箱時(shí)環(huán)境溫濕度、提高解析干燥溫度或延長(zhǎng)解析干燥的時(shí)問，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后恢復(fù)高真空。

　　15、凍干前后pH發(fā)生較大變化

　　在有些產(chǎn)品中，會(huì)發(fā)生凍干后pH偏移現(xiàn)象。一般來說 ，處方中存在可揮發(fā)性酸和不揮發(fā)堿(如醋酸鈉)，pH會(huì)升高?？蓳]發(fā)性堿和不揮發(fā)性酸(如硫酸銨)，pH會(huì)降低。解決方法:1凍干前采用純化手段(如潮率、層析、加熱)去除此類鹽 ;2增加產(chǎn)品的緩沖體系。

　　16、生物活性物質(zhì)失活

　　凍結(jié)時(shí)間過長(zhǎng)，水結(jié)冰時(shí)產(chǎn)的溶質(zhì)效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)，保護(hù)劑選擇不當(dāng) ；溫度控 制不當(dāng)。 可以采取速凍的方式以減少溶質(zhì)效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)；加入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑;控制解析干燥時(shí)的溫度。