本文要點：最近，實時光學成像和光控制治療相結(jié)合的光熱療法已成為一種很有前途的癌癥治療療法范例。本文設計并成功合成了一種1000 nm以上的小分子染料DPP-BT-TPA和一種基于氧化還原反應的前藥——喜樹堿聯(lián)合血管生成抑制素A4（CPT-CA4），將其封裝在兩親性聚合物中，制備了一種多功能的光療納米平臺。該前藥CPT-CA4在腫瘤微環(huán)境中被過表達的谷胱甘肽（GSH）裂解，釋放化療藥物CPT和血管生成抑制劑CA4。這一過程可以隨著高溫而加速，且可以利用NIR-II成像觀察活小鼠的腫瘤。通過光熱/化療/抗血管生成組合提高了抗腫瘤療效。

背景：NIR-II熒光成像能對深度組織進行清晰且高分辨的成像，最近已成為光學成像中從來沒有過的技術。小分子具有明確的化學結(jié)構(gòu)、較高的合成重現(xiàn)性、良好的生物安全性和快速的代謝，成為zui有前途的候選分子。但是小分子的Stokes位移較短和穩(wěn)定性較差在很大程度上限制了它們的應用。因此，開發(fā)具有長斯托克斯位移和高穩(wěn)定性的新型NIR-II發(fā)射小分子對于光熱學領域是非常有價值的。光熱療法通過光照射局部產(chǎn)生的熱量來消融腫瘤，而不依賴于周圍的微環(huán)境。但是，PTT也存在一些棘手的問題，如穿透深度有限，腫瘤復發(fā)，以及可能損害正常組織。而化療作為在臨床環(huán)境中治療癌癥zui有效的手段之一，許多化療藥物如阿霉素、喜樹堿和順鉑可嘗試與PTT聯(lián)合使用，以增強光熱治療系統(tǒng)的治療效果。

研究內(nèi)容：本文設計并合成了一種基于二酮吡咯（DPP）的小分子DPPBT-TPA，在1000 nm以上具有強發(fā)射能力，在730 nm照射下具有*的光熱性能。然后將DPP-BT-TPA與喜樹堿CA4相連的前藥（CPT-ss-CA4）共封裝在兩親性聚合物膠束中，制備了一個單一激光觸發(fā)的光療平臺，再利用谷胱甘肽（GSH）裂解前藥，釋放化療藥物CPT和血管生成抑制劑CA4。在激光照射下，光熱效應大大加速了這一過程。（Fig.1）

Figure 1

利用兩親性聚合物F-127包封DPP-BT-TPA，通過納米沉淀法制備水溶性DPP-BT-TPA NPs（Fig.2A-B），得到的NPs具有較高的膠體穩(wěn)定性。該納米探針在640 nm左右出現(xiàn)了一個吸收峰（Fig.2C），利用730 nm激發(fā)，NPs在1000nm處出現(xiàn)較強的NIR-II區(qū)發(fā)射，表現(xiàn)出長Stokes位移。此外，DPP-BT-TPA NPs在激光照射下表現(xiàn)出較高的光穩(wěn)定性，優(yōu)于商業(yè)染料ICG（Fig.2D）。

Figure 2

Figure 3

Figure 4

采用MTT法檢測DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs對癌細胞的體外細胞毒性（Fig.5A），DPP-BT-TPA NPs和DCssC NPs在730 nm激光照射后具有顯著的細胞毒性，PI染色下有更多的紅色熒光表明DCssC NPs組的細胞死亡率更高。（Fig.5B）。

Figure 5

體內(nèi)成像實驗表明，腫瘤區(qū)域的NIR-II熒光信號隨時間逐漸增加，并在注射后12 h達到zui大值（Fig.6A）。納米探針主要分布在肝，脾和腫瘤（Fig.6B-6D）。DCssC NPs通過EPR作用在腫瘤中積累，并通過肝膽系統(tǒng)代謝。

Figure 6

在注射納米探針12 h后，從Fig.7A可發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域的溫度達到52°C左右。每兩天測量一次腫瘤體積和體重。DPP-BT-TPA NPs+激光照射組的腫瘤抑制效果zui高。而各組的體重差異較?。‵ig.7B-7C），說明所制備的納米探針在激光下可抑制腫瘤生長，而且副作用較小。進一步采用H&E染色法評價DCssC NPs在體內(nèi)的毒性，表明各組治療后主要器官均無明顯病變(Fig.7D)。

Figure 7

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近紅外二區(qū)小動物活體熒光成像系統(tǒng) - MARS 

NIR-II in vivo imaging system

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 恒光智影

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