188968-51-6，cyclo(RGDf-N(Me)V-)螯合劑

中文名：西侖吉肽

環(huán)(L-精氨酰甘氨酰-L-天冬氨酰-D-苯丙氨酰-N-甲基-L-纈氨酰)

英文名：

cyclo(L-arginylglycyl-L-a-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)

cilengitide

Cyclo(L-arginylglycyl-L-α-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-L-valyl)

cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-MeVal-]

cyclo(arginyl-glycyl-aspartyl-D-phenylalanyl-N-methyl-valyl)

cyclo(RGDf-N(Me)V-)

Cilengitide [USAN:INN]

CAS號：188968-51-6

密度：1.4±0.1 g/cm3

分子式：C27H40N8O7

分子量：588.656

結(jié)構(gòu)式：

***質(zhì)量：588.302002

PSA：235.91000

LogP：-2.46

折射率：1.643

描述：Cilengitide是有效，選擇性的αvβ3 和αvβ5受體整合素抑制劑，IC50分別為4和79 nM。

靶點(diǎn)：IC50: 4 and 79 nM (αvβ3 and αvβ5)[1]

體外研究：西侖吉肽（EMD 121974）是αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。在評估人黑色素瘤M21或UCLA-P3人肺癌細(xì)胞系的細(xì)胞粘附研究中，西侖吉肽抑制整合素介導(dǎo)的與玻連蛋白的結(jié)合，IC50分別為0.4和0.4μM[1]。西侖吉肽的體外***濃度大于1μM，顯示濃度和時(shí)間依賴性細(xì)胞毒性作用。然而，較低劑量的西侖吉肽單一療法（0.1和0.5μM）不會引起U87MG和U251MG細(xì)胞的有效死亡。在U87MG細(xì)胞中觀察到顯著的細(xì)胞毒性作用，其中加入1μM西侖吉肽與Belotecan單一療法組合，濃度為6.25nM。與較低濃度的西侖吉肽（1μM）相比，較高濃度的西侖吉肽（5和25μM）不會顯著增加U87MG和U251MG中的細(xì)胞死亡[2]。

體內(nèi)研究：在攜帶M21-L黑色素瘤的裸鼠中，西侖吉特以10,50和250μg腹膜內(nèi)注射劑量每周三次，顯示抑制腫瘤生長，腫瘤體積均減少（分別為55％，75％和89％）與對照組相比，腫瘤重量（分別為23％，38％和61％）[2]。在所研究的大鼠模型中，ip西侖吉肽的全身藥代動力學(xué)不受單獨(dú)西侖吉肽的ILP或西侖吉肽，TNF或兩者的ILP的影響。在給藥10分鐘內(nèi)，系統(tǒng)性西侖吉肽水平達(dá)到約20μg/ mL（約35μM），并在***小時(shí)內(nèi)持續(xù)升至約40μg/ mL（約70μM）。此后血清中的西侖吉肽水平下降，消除半衰期為2.1小時(shí)[3]。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：通過細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（CCK-8）測量兩種***Belotecan和西侖吉肽的細(xì)胞毒性。將U87MG和U251MG細(xì)胞以4×103個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板中以允許粘附過夜。此后，用濃度為0,0.1,0.5,1,5和25μM的西侖吉肽和濃度為0,6.25,12.5,25,50和100nM的Belotecan處理細(xì)胞。所有可能的濃度組合用于評估西侖吉肽和Belotecan的組合***效果。 3天后，將10μLCCK-8溶液加入板的每個(gè)孔中，并將板在培養(yǎng)箱（37℃; 5％CO 2）中溫育3小時(shí)。在酶標(biāo)儀中在450nm處測量樣品板的光密度（OD）。通過計(jì)算每個(gè)樣品中特定OD與對照的OD比率來評估腫瘤細(xì)胞的活力。每個(gè)實(shí)驗(yàn)一式四份進(jìn)行。將這些值平均并相對于對照標(biāo)準(zhǔn)化以產(chǎn)生劑量 - 反應(yīng)曲線[2]。

動物實(shí)驗(yàn)：小鼠[2]將8周齡的雄性Balb / c-nu小鼠隨機(jī)分為4組：對照組（n = 10），西侖吉肽組（n = 10），Belotecan組（n = 10）和組合組（n = 10）。 10）。西侖吉利以每天20mg / kg的劑量腹膜內(nèi)給藥，Belotecan以每10天10mg / kg的劑量給藥。計(jì)算劑量。對照組動物僅注射鹽水。單劑量的***包括3秒輸注，體積為3mL / kg。在腫瘤細(xì)胞植入后第7天開始******16天。在植入腫瘤細(xì)胞后1個(gè)月處死一半動物用于腫瘤體積分析，并且觀察其余動物另外2個(gè)月以分析存活。動物的死亡定義為體重減輕超過初始體重的25％或意外突然死亡。大鼠[3]雄性近交布朗挪威大鼠（250-300g）在分離肢體灌注前2小時(shí)和3小時(shí)腹膜內(nèi)注射50mg / kg西侖吉肽或鹽水。大鼠用于研究在ILP程序本身之前和之后，在有或沒有額外ip施用西侖吉肽的情況下灌注各種組合，TNF和西侖吉特的效果。 ILP之前和之后的ip施用旨在使可用的αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白飽和。鹽水在ip和灌注設(shè)置中用作對照。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Hariharan S, et al. Assessment of the biological and pharmacological effects of the alpha nu beta3 and alpha nu beta5 integrinreceptor antagonist, Cilengitide (EMD 121974), in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2007 Aug;18(8):1400-7.

[2]. Kim YH, et al. Combination therapy of cilengitide with belotecan against experimental glioblastoma. Int J Cancer. 2013 Aug 1;133(3):749-56.

[3]. Ten Hagen TL, et al. The αVβ3/αVβ5 integrin inhibitor cilengitide augments tumor response to melphalan isolated limb perfusion in a sarcoma model. Int J Cancer. 2012 Nov 13. [Epub ahead of print]

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