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GLP實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的軟硬件要求
【導(dǎo)讀】 隨著GLP應(yīng)用范圍的擴(kuò)大,盡快建立符合化標(biāo)準(zhǔn)的GLP體系和GLP實(shí)驗(yàn)室,可以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性,保證臨床用藥的安全?？梢赃M(jìn)一步提高我國新藥研制和開發(fā)的實(shí)力和水平,早日和接軌,參與競爭,確保人類的健康。
GLP（Good Laboratory Practice）即優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理規(guī)范。應(yīng)用于藥品的非臨床安全性評價研究的實(shí)驗(yàn)室,其目的作用是為了提高藥品非臨床安全性評價研究(即毒理學(xué)研究)的質(zhì)量,確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性,zui大程度排除由于偶然的誤差帶來的影響,盡早發(fā)現(xiàn)和改正這類錯誤,并在事后糾正和追究其原因。GLP的基本精神在于怎樣減少人為誤差,以得到可信性高的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),以保障人民用藥安全。
１、GLP的由來和發(fā)展
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zui早提出GLP是緣于20世紀(jì)*出現(xiàn)了許多嚴(yán)重的藥物中毒事件。如上世紀(jì)30-70年代,就有美國的二硝基酚事件,死亡了177人,美國二甘醇磺胺事件,死亡107人,歐美沙利度胺(反應(yīng)停)事件,上萬名嬰兒短肢畸形,日本氯碘喹啉事件,上千人失明或下肢癱瘓。1975年美國FDA檢查了美國二家zui大的新藥安全性評價實(shí)驗(yàn)室(工業(yè)生物實(shí)驗(yàn)室IBT和生物檢測公司實(shí)驗(yàn)室BIT)的資料,發(fā)現(xiàn)有很多的問題。主要有實(shí)驗(yàn)設(shè)施條件差,原始記錄不全面、不準(zhǔn)確、無簽名和日期、保管不當(dāng),報告與原始記錄不一致,試驗(yàn)方案不合理及不按照方案實(shí)施,實(shí)驗(yàn)動物無恰當(dāng)?shù)木幪?致使不同組的動物放錯,工作人員未進(jìn)行培訓(xùn),管理者缺乏對工作人員的有效監(jiān)督,對瀕死動物未做病理檢查,不重視實(shí)驗(yàn)動物的飼養(yǎng)管理。隨后又對好幾個實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了檢查,其問題相似。檢查結(jié)果震驚了國會和政府部門。于是由FDA的官員和有關(guān)專家聯(lián)合組成一個起草委員會,制定提高安全性研究質(zhì)量的管理法規(guī),即GLP。明確了新藥安全性研究的質(zhì)量必須依靠法規(guī)管理。1976年11月公布了初稿并試行,1978年作為聯(lián)邦法規(guī)正式頒布于1979年6月生效。20世紀(jì)80年代以來世界上有20多個國家先后實(shí)施了GLP。如日(81)、英(82)、法、德(83)、西班牙、瑞典(85)、意大利、荷蘭、韓(86)瑞士、比利時(88)以及加拿大、澳大利亞等。我國也發(fā)現(xiàn)了許多藥物中毒事件。如:野金針菇致白內(nèi)障,雙黃連注射液致死,清開靈注射液過敏,強(qiáng)痛定和二氫挨托啡的藥物依賴等。我國1993年12月國家科委發(fā)布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》(試行),1999年9月國家藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。
２、我國GLP的現(xiàn)狀
藥品是一種特殊的商品,其研究、開發(fā)和生產(chǎn)都必須在規(guī)定的條件下進(jìn)行。盡管多年以來,我國醫(yī)藥管理部門認(rèn)識到這方面的問題,提出并建立了一些規(guī)范和制度,但從整體上來說,距離通行標(biāo)準(zhǔn)和市場要求還有相當(dāng)距離。如我國雖制定了GLP條例,但還僅是試行階段,還沒有建立起真正*符合標(biāo)準(zhǔn)的GLP中心或?qū)嶒?yàn)室(目前國內(nèi)只有四家機(jī)構(gòu)通過了GLP試點(diǎn)評審),新藥審評也未要求符合GLP標(biāo)準(zhǔn);試驗(yàn)動物的生產(chǎn)和供應(yīng)還不規(guī)范,產(chǎn)業(yè)化水平較低;藥品市場流通體制還比較混亂。可見,盡快建立GLP的工作已刻不容緩,這也是我國新藥進(jìn)入市場的必要條件之一。
３、GLP的趨勢
由于GLP的原則和內(nèi)容各國基本一致,這就為交流和使用創(chuàng)造了條件。目前,美國FDA已經(jīng)和英國、德國、法國、瑞士、意大利、日本、瑞典及荷蘭等國相繼建立了兩國間的GLP協(xié)議,互通情況,共同檢查,相互承認(rèn),其實(shí)驗(yàn)結(jié)果可在雙方國家登記,減少不必要的重復(fù)實(shí)驗(yàn)。1989年在美國召開了專門會議,對GLP進(jìn)行了評估和肯定,會議一致認(rèn)為GLP是安全評價的生命線,事實(shí)上已成為通用的實(shí)施法規(guī)。GLP法規(guī)zui初只是用于毒性測試,由于它們適用于所有的分析儀器和分析方法,使得它的應(yīng)用范圍也拓展到了其它科學(xué)領(lǐng)域?，F(xiàn)在已擴(kuò)大到動物用藥品、飼料添加劑、農(nóng)藥、化學(xué)物品、將來有可能擴(kuò)大到食品、藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究領(lǐng)域。
４、GLP實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的實(shí)施與監(jiān)督
GLP主要分為硬件和軟件兩個部分,其核心是確保研究資料的真實(shí)性,完整性和可靠性。硬件要求：完整配套的實(shí)驗(yàn)設(shè)施和自動化儀器設(shè)備是毒性評價工作順利進(jìn)行和高質(zhì)量完成的重要保障。
4.1大小合適,分布合理的動物室和配套設(shè)施并能調(diào)控溫度等。
(１)不同種屬動物或不同實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的飼養(yǎng)和管理設(shè)施。小動物:屏障系統(tǒng)(萬級),適用于SPF級動物;大、小動物:亞屏障系統(tǒng)(十萬級),適用于清潔級動物;大、小動物:開放系統(tǒng),適用于普通級動物。
(２)動物的檢疫和患病動物的隔離治療設(shè)施。
(３)收集和處理試驗(yàn)廢棄物的設(shè)施。
(４)清洗消毒設(shè)施。
(５)供試品和對照品含有揮發(fā)性、放射性和生物危害性等物質(zhì)時應(yīng)設(shè)置相應(yīng)飼養(yǎng)和管理設(shè)施。
4.2嚴(yán)格控制符合GLP的環(huán)境條件實(shí)驗(yàn)室應(yīng)人物分流運(yùn)行,防止互相污染,溫度控制在20±3℃，相對濕度30%～70%，空氣流通并經(jīng)過濾,光照12ｈ,控制噪音。
4.3各類實(shí)驗(yàn)室和相應(yīng)的儀器設(shè)備藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備根據(jù)其性能特點(diǎn)可分為
①機(jī)能技術(shù),其相應(yīng)儀器配置要求:心電圖機(jī)、恒溫水浴灌流系統(tǒng)、微循環(huán)顯微儀等16項(xiàng);
②形態(tài)技術(shù)方面儀器設(shè)備配置要求:體視顯微鏡、倒置顯微鏡、超凈工作臺等23項(xiàng);
③分析技術(shù)方面儀器設(shè)備配置要求:高速離心機(jī)、分光光度計、精密分析天平、液相色譜儀等22項(xiàng);
④合成(提取)及制劑工藝技術(shù)方面儀器設(shè)備配置要求:真空干燥箱、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、氣相色譜儀等35項(xiàng)。
4.4應(yīng)有足夠的貯存供試品和擋案資料的設(shè)施軟件部分:
(1)相應(yīng)的儀器設(shè)備要有專人保管,并貼有計量檢驗(yàn)合格與否的標(biāo)簽,負(fù)責(zé)人姓名、生產(chǎn)廠家、出廠日期的標(biāo)簽。
(2)儀器設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行檢定、校驗(yàn)、測試和校正,維護(hù)和保養(yǎng),確保儀器設(shè)備的性能穩(wěn)定可靠。
(3)應(yīng)備有該儀器設(shè)備保養(yǎng)、校正及使用方法的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
(4)對儀器設(shè)備的使用、檢查、測試、校正及故障修理,應(yīng)詳細(xì)記錄日期,有關(guān)情況及操作人員姓名。
(5)試劑和溶液等均應(yīng)貼有標(biāo)簽、標(biāo)明品名、濃度、貯存條件、配置日期及有效期。
(6)供試品和對照品應(yīng)貼有標(biāo)簽、標(biāo)明品名、縮寫名、批號、有效期和貯存條件。
(7)應(yīng)有相應(yīng)的通風(fēng)、防酸堿和防火設(shè)施。
4.5建立完善的組織管理體系
(1)配備機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人和相應(yīng)的質(zhì)量保證工作人員。
(2)具備相應(yīng)的研究人員。
(3)制定完善的管理制度,各級人員職責(zé)明確。
4.6高素質(zhì)的工作人員隊伍
(1)具備嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和良好的職業(yè)道德。
(2)具備相應(yīng)的學(xué)歷,經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn),具備完成所承擔(dān)的研究工作需要的知識結(jié)構(gòu)、工作經(jīng)驗(yàn)和業(yè)務(wù)能力,工作人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)方可上崗。
(3)熟悉GLP的基本內(nèi)容,嚴(yán)格履行各自職責(zé)。
4.7各項(xiàng)工作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)安全性評價研究結(jié)果,可受主客觀多種因素的影響,為了盡量減少這些影響,防止＂假陽性＂或＂假陰性＂結(jié)果的出現(xiàn),也為了便于＂追因＂檢查,對安全性評價研究實(shí)驗(yàn)所牽涉到的各個方面都必須制訂出SOP。SOP必須既符合實(shí)際、具體,又容易執(zhí)行。SOP的內(nèi)容至少包括題目名稱、編號、正文、參考文獻(xiàn)、修訂號碼、制定者、審定者、批準(zhǔn)者、批準(zhǔn)日期、頁碼與總頁數(shù)。
4.8各種記錄的文書材料發(fā)生偶然性錯誤的可能性存在于實(shí)驗(yàn)過程的所有方面,要求對于在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程中每時每刻進(jìn)行的所有操作、發(fā)生的一切情況,不分巨細(xì)地全部記錄下來。在事后客觀地評價實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信性時,這些記錄便成為非常重要的佐證。要制作的文書材料種類很多,各個研究機(jī)構(gòu)有必要按照本單位的實(shí)際情況,根據(jù)自己的目的,采取有效的方法來制作適合于本單位應(yīng)用的記錄文書。
4.9實(shí)驗(yàn)全過程的監(jiān)督檢查有了良好的實(shí)驗(yàn)設(shè)施和儀器設(shè)備,還必須有一套嚴(yán)格的管理體制,有了嚴(yán)密的設(shè)計方案和合理的SOP,還必須不折不扣地執(zhí)行實(shí)施,這樣才能保證研究工作正常、順利、按時和高質(zhì)量的完成。質(zhì)量保證部門(QAU)是獨(dú)立的機(jī)構(gòu),其人員不參加實(shí)驗(yàn)過程,它的監(jiān)督檢查是保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的重要措施,其職能是科學(xué)、客觀地對實(shí)驗(yàn)設(shè)施,GLP的軟、硬件的運(yùn)轉(zhuǎn)、試驗(yàn)操作、原始數(shù)據(jù)及總結(jié)報告書等是否符合GLP規(guī)范,進(jìn)行監(jiān)督檢查。
隨著GLP應(yīng)用范圍的擴(kuò)大,盡快建立符合化標(biāo)準(zhǔn)的GLP體系和GLP實(shí)驗(yàn)室,可以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性,保證臨床用藥的安全?？梢赃M(jìn)一步提高我國新藥研制和開發(fā)的實(shí)力和水平,早日和接軌,參與競爭,確保人類的健康。