研究表明，在開發(fā)不同療法以減輕轉(zhuǎn)移和癌細(xì)胞生長方面取得了巨大進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）、過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）等免疫療法對各種癌癥的治療產(chǎn)生了巨大影響。然而，免疫治療的耐藥性仍然是臨床上的主要挑戰(zhàn)。這主要是由于癌細(xì)胞逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。因此，了解和靶向免疫逃逸的機(jī)制可以大大提高患者的免疫治療效果。促進(jìn)癌癥免疫逃逸的細(xì)胞過程包括自噬和上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）。有趣的是，在機(jī)械應(yīng)力下，特別是流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力下，在癌細(xì)胞中觀察到自噬和EMT的誘導(dǎo)（圖1）。然而，流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力尚未被證明通過自噬和EMT直接介導(dǎo)免疫逃逸。

美國圣母大學(xué)航空航天與機(jī)械工程系的研究團(tuán)隊(duì)曾定義了這些機(jī)械應(yīng)力，并討論了它們與免疫逃逸的聯(lián)系。對這些機(jī)械病理相互作用的研究將有助于進(jìn)一步了解癌細(xì)胞的適應(yīng)性和生存反應(yīng)，并可能成為克服免疫治療耐藥性的有前途的途徑。

圖1   腫瘤的物理和生物學(xué)特征及其微環(huán)境相互作用，影響免疫逃逸和免疫治療結(jié)果。

機(jī)械應(yīng)力（固體應(yīng)力和流體剪切應(yīng)力）可以發(fā)揮直接和間接作用，以促進(jìn)免疫逃逸機(jī)制。在腫瘤中，固體應(yīng)力（壓縮力和拉伸應(yīng)力）使腫瘤血管塌陷，導(dǎo)致TME內(nèi)缺氧，并通過激活間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲性通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞內(nèi)的EMT和自噬。固體應(yīng)力誘導(dǎo)的其他通路（例如VEGF）的激活反過來又增強(qiáng)了PD-1的表達(dá)以及Tregs和MDSCs的募集，從而促進(jìn)免疫抑制。在TME內(nèi)存在液體成分的情況下，在循環(huán)過程中，癌細(xì)胞會經(jīng)歷增加的流體剪切應(yīng)力，這可以通過招募MDSCs和上調(diào)PD-L1直接增強(qiáng)和支持免疫逃逸。剪切應(yīng)力還通過促進(jìn)細(xì)胞骨架重排和自噬體的形成來誘導(dǎo)EMT和自噬機(jī)制。固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力對EMT和自噬的機(jī)械誘導(dǎo)可能通過尚未直接測試的可變機(jī)制介導(dǎo)癌癥免疫逃逸，盡管存在間接證據(jù)表明可能涉及以下一些現(xiàn)象。EMT抑制CTL介導(dǎo)的惡性細(xì)胞殺傷，并促進(jìn)免疫逃避，這是由于對CTL激活的死亡受體通路的耐藥性的增強(qiáng)和PD-L1表達(dá)的增強(qiáng)。自噬還通過降解MHC-I和顆粒酶B以及上調(diào)pSTAT3來支持免疫逃逸。EMT與自噬之間的相互作用會影響免疫逃逸，但仍存在爭議。研究人員假設(shè)異常腫瘤機(jī)械應(yīng)力對免疫反應(yīng)的這種集體貢獻(xiàn)可能會抑制免疫治療效果。

流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力誘導(dǎo)自噬

流體和固體機(jī)械應(yīng)力（以下分別稱為剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力）與腫瘤發(fā)生、侵襲以及誘導(dǎo)自噬有關(guān)。自噬在一些癌細(xì)胞的循環(huán)中被誘導(dǎo)，作為一種機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的生存機(jī)制。例如，脂筏（質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域）可作為機(jī)械傳感器，在暴露于生理水平（20 dyn/cm2）的剪切應(yīng)力下促進(jìn)HeLa細(xì)胞中的保護(hù)性自噬。甚至更低水平的剪切應(yīng)力（~1-2 dyn/cm2）也被觀察到誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的自噬通量。應(yīng)用 1-1.4 dyn/cm2 的剪切應(yīng)力會激活HCC細(xì)胞中的整合素/細(xì)胞骨架通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致自噬體形成。雖然剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬已被證明可以增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲，但其與免疫反應(yīng)的關(guān)系尚未得到研究。因此，直接將剪切應(yīng)力與自噬介導(dǎo)的免疫逃逸聯(lián)系起來的研究仍有待進(jìn)行。

與剪切應(yīng)力一樣，固體應(yīng)力也與促進(jìn)自噬有關(guān)。在腫瘤進(jìn)展過程中，隨著細(xì)胞（如CAFs、癌細(xì)胞）和ECM（如膠原蛋白）成分的密度增加，這種機(jī)械應(yīng)力在腫瘤及其周圍的宿主組織范圍內(nèi)產(chǎn)生。一些研究表明，在人類腫瘤中，這種應(yīng)力范圍從0.21 kPa至高達(dá)19.0 kPa，其中在結(jié)締組織增生性更強(qiáng)的癌癥（例如胰腺癌）的水平更高。固體應(yīng)力的結(jié)果是血液和淋巴管受壓，從而限制了氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，并增加了間質(zhì)液壓力。重要的是，氧轉(zhuǎn)運(yùn)減少會誘發(fā)缺氧，已知缺氧會激活細(xì)胞中的自噬，并與促進(jìn)癌細(xì)胞存活有關(guān)。此外，固體應(yīng)力也可能直接誘導(dǎo)自噬。

流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力促進(jìn)EMT活化

腫瘤機(jī)械應(yīng)力還可以通過誘導(dǎo)EMT增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性潛力。例如，已經(jīng)表明，當(dāng)暴露于 1.4 dyn/cm 2的剪切應(yīng)力時，Hep-2細(xì)胞采用間充質(zhì)樣表型，在應(yīng)力消除后逆轉(zhuǎn)。剪切應(yīng)力也被證明可以激活EMT，從而通過激活YAP通路（一種機(jī)械感覺通路，先前與促進(jìn)EMT有關(guān)）來增強(qiáng)轉(zhuǎn)移。此外，剪切應(yīng)力可以觸發(fā)CTC中的EMT，以促進(jìn)其在循環(huán)中的存活。

固體應(yīng)力也可以直接或間接地在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT。與自噬一樣，固體應(yīng)力誘導(dǎo)的缺氧可能激活EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。在低氧條件下激活缺氧誘導(dǎo)因子-1亞基α（HIF-1α）通過調(diào)節(jié)EMT的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子TWIST來促進(jìn)EMT。固體應(yīng)力與CD4+ T細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素6（IL-6）聯(lián)合作用，也可通過Akt/GSK-3β/β-連環(huán)蛋白信號通路介導(dǎo)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）細(xì)胞中的EMT激活。

總的來說，盡管剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力是EMT的重要介質(zhì)，但由于缺乏直接的機(jī)制研究，目前尚不清楚免疫反應(yīng)（或缺乏免疫反應(yīng)）是如何促進(jìn)癌細(xì)胞存活的。

腫瘤內(nèi)機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的免疫逃逸對免疫治療結(jié)果的潛在影響

盡管免疫療法的引入在過去幾十年里che'di改變了許多癌癥的治療前景，但它在臨床中仍然面臨許多失敗。這些失敗在很大程度上歸因于惡性細(xì)胞逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力。

最近的研究表明，機(jī)械異?？赡苁敲庖咧委煼磻?yīng)差的主要介質(zhì)，因此，它們可能代表增強(qiáng)免疫治療效果的新靶點(diǎn)。由于質(zhì)膜膽固醇水平升高，惡性細(xì)胞比非惡性細(xì)胞更軟。通過膽固醇消耗使癌細(xì)胞的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)硬化，通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）殺死靶細(xì)胞的能力，增強(qiáng)小鼠的過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）功效。因此，皮層結(jié)構(gòu)的柔軟化已被確定為“機(jī)械免疫檢查點(diǎn)"，可以被癌細(xì)胞用來逃避免疫監(jiān)視。同樣，在免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）耐藥小鼠轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中，降低固體應(yīng)力可改善ICB治療的反應(yīng)和生存率。在這里，TME激活的血管緊張素受體阻滯劑抑制CAFs的活性，從而降低固體應(yīng)力。這種方法通過增強(qiáng)T細(xì)胞功能和減少免疫抑制來促進(jìn)免疫刺激性腫瘤微環(huán)境（TME），所有這些都有助于克服免疫治療的耐藥性。FAK抑制劑還可以通過促進(jìn)基質(zhì)消耗來降低固體應(yīng)力，并且已被證明可增強(qiáng)KPC（Kras，p53和Cre）小鼠模型中對抗-PD1免疫治療的反應(yīng)。癌細(xì)胞的受限遷移也被證明可以促進(jìn)對anokis和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視的耐藥性，盡管其轉(zhuǎn)化后果尚未得到評估。除了機(jī)械應(yīng)力外，剛度和粘彈性等機(jī)械特性也可以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，這使得進(jìn)一步的研究合理化。然而，通過機(jī)械應(yīng)力直接誘導(dǎo)免疫逃避尚未得到證明（例如，通過體內(nèi)力施加），并且尚未研究與免疫治療反應(yīng)的潛在相關(guān)性。

此外，還有必要研究腫瘤機(jī)械應(yīng)力通過誘導(dǎo)自噬和EMT介導(dǎo)的免疫逃逸賦予免疫治療抵抗力的程度。迄今為止，還沒有因果研究直接評估這種聯(lián)系。然而，越來越多的證據(jù)將固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力與這些細(xì)胞過程聯(lián)系起來，表明這是在提高免疫治療效果的過程中值得探索的途徑。然而，重要的是要考慮何時最實(shí)際地靶向和克服這些應(yīng)力的影響以實(shí)現(xiàn)最佳反應(yīng)。

在這里，該研究團(tuán)隊(duì)提出了一個直接評估流體剪切應(yīng)力和固體應(yīng)力誘導(dǎo)的自噬與EMT和免疫逃逸之間聯(lián)系的案例。然而，當(dāng)綜合考慮時，有許多單獨(dú)的研究表明，對這些壓力的反應(yīng)可以幫助癌細(xì)胞避免免疫檢測的其他機(jī)制（圖1）。例如，MDA-MB-231和BT-474乳腺癌細(xì)胞，但不是MCF-7和SK-BR-3乳腺癌細(xì)胞，由于壓縮力誘導(dǎo)的microRNA-9（miR-9）下調(diào)而過表達(dá)VEGF-A。VEGF-A增強(qiáng)VEGFR+ CD8+  T 細(xì)胞中PD-1的表達(dá)，從而證明其抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。機(jī)械壓縮力在一組細(xì)胞中促進(jìn)miR-9下調(diào)，而在另一組細(xì)胞中卻沒有，這一事實(shí)突出了不同細(xì)胞類型之間免疫逃逸機(jī)制的異質(zhì)性，因此表明需要進(jìn)行直接的機(jī)制研究。

此外，剪切應(yīng)力的應(yīng)用已被證明可以上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中的PLAU，并激活乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞中的YAP，這兩者都與促進(jìn)免疫抑制環(huán)境有關(guān)。具體而言，表達(dá)尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）（PLAU的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）的腫瘤會招募uPA受體陽性（uPAR+）髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），這些細(xì)胞是已知可抑制免疫活性的未成熟髓系細(xì)胞。此外，除了通過PD-L1的上調(diào)促進(jìn)癌癥免疫逃逸外，YAP還參與促進(jìn)免疫抑制性MDSCs和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的募集?？偟膩碚f，這一系列的觀察強(qiáng)烈暗示了腫瘤機(jī)械應(yīng)力與免疫逃逸之間的聯(lián)系?？傮w而言，很少有針對固體應(yīng)力和剪切應(yīng)力的治療策略來改善對免疫治療的反應(yīng)。因此，必須直接研究這些聯(lián)系，以提高免疫治療的療效。

綜上所述，這些研究強(qiáng)調(diào)了評估機(jī)械應(yīng)力刺激的癌細(xì)胞的免疫學(xué)后果以了解和改善患者對免疫療法的反應(yīng)的重要性。靶向腫瘤機(jī)械應(yīng)力可能是增強(qiáng)免疫治療效果的可行選擇。然而，目前的研究線索只是觸及了表面，因?yàn)槟[瘤機(jī)械應(yīng)力，癌細(xì)胞完整性和免疫逃逸之間的直接聯(lián)系仍有待闡明。因此，需要進(jìn)一步的機(jī)制研究來揭示可能轉(zhuǎn)化為臨床的靶向相互作用。

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