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Phil Skolnick把這個現(xiàn)象稱作是“關(guān)在閣樓里的、沒人想提起的瘋子叔叔”。近日，在波士頓召開的有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床試驗(yàn)的會議上，Skolnick與一部分藥物研發(fā)人員就在討論這個“瘋子叔叔”的問題——在藥物研發(fā)中，許多受試者在試驗(yàn)過程中，擅自停藥或者不按照藥物用法服藥。這是新藥開發(fā)中令人十分頭痛的問題。

問題一直困擾著藥物研發(fā)人員，也困擾著Skolnick。Skolnick是位于馬里蘭州的美國國家藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse）藥物治療與醫(yī)療后果分支（Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences）的主任。由于受試者不能遵從醫(yī)囑，按照規(guī)定的藥物用法服用藥物——這其中有可能是由于不良的副作用，或者其它什么因素——會消減試驗(yàn)藥物的實(shí)際療效，甚至掩蓋副作用的存在。“如果你是在花費(fèi)數(shù)百萬美金的納稅人的錢”，用于藥物安全性及療效的研究，他說，“那么，你至少應(yīng)該對這些假設(shè)進(jìn)行檢測。”

Skolnick指出，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，一直以來的慣常做法是，盡可能招募足夠多的受試對象，從而盡可能抵消低服藥遵從率所帶來的統(tǒng)計偏差。然而，在發(fā)現(xiàn)很多研究都因?yàn)槭茉囌卟蛔襻t(yī)囑服藥而出現(xiàn)結(jié)果偏差時，一些藥物研發(fā)人員開始尋找其它的解決途徑，例如藥物示蹤技術(shù)，或者有利于提高患者依從性的試驗(yàn)設(shè)計。

事實(shí)上，僅僅是對問題產(chǎn)生的范疇進(jìn)行定義都是一個挑戰(zhàn)。大部分藥物試驗(yàn)依托于受試者自我匯報服藥情況，或者隔一段時間清點(diǎn)患者服藥的數(shù)量，Skolnick說，而這些結(jié)果很多時候都是具有誤導(dǎo)性的。例如，6年前，當(dāng)他還在DOV Pharmaceutical Inc.擔(dān)任研發(fā)人員時，正在開發(fā)一種新的抗抑郁藥物，他發(fā)現(xiàn)通過計數(shù)藥物服用數(shù)量，受試者的依從率為92%。但是，當(dāng)通過血液檢測藥物濃度時，則發(fā)現(xiàn)只有70%的受試者符合依從性的zui低要求。依從率過低會導(dǎo)致對藥物療效的判斷錯誤。在上周由CNS臨床試驗(yàn)及方法協(xié)會（International Society for CNS Clinical Trials and Methodology, ISCTM）主辦的研討會上，許多研究人員都表示有著共同的問題。

“受困于這個問題十分令人懊惱，因?yàn)檫@挑戰(zhàn)了我們一直以來的工作方法，”精神學(xué)家Robert Alexander說，他就職于阿斯利康（AstraZeneca）位于曼徹斯特的研發(fā)部門。他和同事們正在書寫一篇論文，報道在阿斯利康zui近所進(jìn)行的8個精神病藥物研究中，發(fā)生不遵從服藥方法的比率為大約20%，這一數(shù)據(jù)是通過測定血液中藥物濃度而得到的。

但是，Skolnick指出，即便是血液或尿液檢測，也只能反映當(dāng)時的用藥情況，而不能記錄隨時間變化的藥量改變規(guī)律。為了更加準(zhǔn)確地掌握患者服藥的情況，一些研究依靠一種叫做服藥監(jiān)測系統(tǒng)（medication event monitoring system, MEMS）的方法。該系統(tǒng)在上世紀(jì)80年代出現(xiàn)，通過在藥瓶蓋內(nèi)置一個微型芯片，對打開藥瓶的次數(shù)進(jìn)行記錄。2012年一項(xiàng)覆蓋95個臨床試驗(yàn)的綜述中顯示，根據(jù)基于MEMS的iAdherence數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結(jié)果來看，受試者在試驗(yàn)進(jìn)行的第100天時，已經(jīng)有20%的人*停止服藥，還有12%的人在這一天盡管仍然在服藥，但是劑量是被忽略的。

該研究還證實(shí)了一個在多項(xiàng)藥物研發(fā)中觀察到的現(xiàn)象：精神病類治療藥物的受試者依從性是zui低的。文章的主要作者Terrence Blaschke是斯坦福大學(xué)的一名臨床藥物學(xué)家，針對上述現(xiàn)象，他表示，部分原因是由于這些藥物往往具有很多副作用，此外，很多患有精神疾病的人也不愿意服藥。

精神病學(xué)家Thomas Shiovitz還指出，有些受試對象則是故意作假的。他是California Neuroscience Research Medical Group的主要研究者，并且聯(lián)席主持ISCTM研討會。受到很多突然出現(xiàn)在他的研究中的受試者的警醒，Shiovitz于2011年開始建立數(shù)據(jù)庫，記錄那些參加過他的項(xiàng)目或附近其他試驗(yàn)的人。

今年早些時候，一名前來參與精神分裂癥研究的男性被發(fā)現(xiàn)重復(fù)參與多個研究。此人在過去12個月里，至少已經(jīng)參與了七個不同的試驗(yàn)。他承認(rèn)了自己的行為，他確實(shí)參與了多個神經(jīng)分裂癥藥物的試驗(yàn)，但是只吃其中一個藥物，以便使自己的頭腦清楚一些。他通過參加這些試驗(yàn)獲得相應(yīng)的報酬，并且向每一個試驗(yàn)研究人員報告自己按照要求服用了相應(yīng)的藥物。

因此，Shiovitz強(qiáng)調(diào)在藥物研發(fā)試驗(yàn)中，對受試者進(jìn)行篩選，以便發(fā)現(xiàn)上述的行為。據(jù)他的估計，此類行為大概占到中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物試驗(yàn)受試者的5%到10%左右。而科學(xué)家在設(shè)計他們精細(xì)的實(shí)驗(yàn)時，卻往往忽略了受試者的人性，也許他們只是為了獲得報酬，或者緩解自己的癥狀，sponsors這樣總結(jié)道。獲得漂亮、有說服力的數(shù)據(jù)可不是這些人關(guān)心的重點(diǎn)。

有些研究者試圖追蹤藥物的每一步去向，例如可以將微型芯片嵌入藥片，當(dāng)被服用時，就會向可穿戴設(shè)備發(fā)出無線信號。由Proteus Digital Health開發(fā)的此類系統(tǒng)已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，并于本月面市。

Craig Mallinckrodt是Eli Lilly公司的一位統(tǒng)計學(xué)家，他同時也是ISCTM有關(guān)受試者依從性的研討會成員，他指出，需要注意的是，一旦被納入受試者范圍，那些不遵從醫(yī)囑的受試者不能被簡單地排除在后續(xù)試驗(yàn)分析之外。該研討會計劃在2016年之前推出有關(guān)此類問題的白皮書。如果簡單地在統(tǒng)計分析中忽略這些非依從受試者，會對結(jié)果造成偏差，因?yàn)檫@些受試者本身可能是服藥后沒有療效的患者。“zui終，你會發(fā)現(xiàn)，”Mallinckrodt說，“你能做的不過是猜測一下，如果受試者全部遵醫(yī)囑服藥了，會是怎樣的結(jié)果。”

早在2010年，一份來自National Academies’ Committee的有關(guān)National Statistics的報告，就鼓勵研究者思考如何鼓勵那些動機(jī)單純的受試者堅持按照要求服用藥物。例如，縮短試驗(yàn)持續(xù)時間，以及采用更加簡單的服藥方法可能會有所幫助。

斯坦福大學(xué)的Blaschke提出，通過與受試者更好地溝通試驗(yàn)?zāi)康模约鞍凑找蠓幍闹匾?，可能會使情況有所改善。盡管數(shù)據(jù)庫以及各種監(jiān)測方法可以幫助我們發(fā)現(xiàn)那些動機(jī)不純的參與者，“但是，我們中的大部分人都認(rèn)為，實(shí)際存在的問題比我們真正發(fā)現(xiàn)的要嚴(yán)重得多。”

原文檢索：

Kelly Servick. ' Nonadherence': A bitter pill for drug trials. Science 17 October 2014; DOI: 10.1126/science.346.6207.288