當(dāng)一些癌癥藥物和免疫療法配對(duì)時(shí)，可能會(huì)更好地發(fā)揮作用。圖片來(lái)源：Margaret Oechsli
這并不只是將藥物碾碎放在一起。這個(gè)領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。
在癌癥研究中，沒(méi)有哪項(xiàng)成功比大量減少兒童白血病導(dǎo)致的死亡人數(shù)更能引發(fā)人們的崇敬。從上世紀(jì)60年代到本世紀(jì)，研究人員使從急性淋巴細(xì)胞白血病中幸存下來(lái)的兒童占比從約10%提高到90%左右。
不過(guò)，有時(shí)會(huì)被忽視的一點(diǎn)是，對(duì)抗這種zui常見(jiàn)兒童癌癥所取得的顯著進(jìn)步并非通過(guò)新藥物或新技術(shù)的發(fā)明，而是通過(guò)手頭上可用工具的重新評(píng)估實(shí)現(xiàn)的：對(duì)來(lái)自不同藥物的相對(duì)獲益進(jìn)行堅(jiān)持不懈的分析，并就如何地以聯(lián)合療法的形式共同應(yīng)用它們謹(jǐn)慎地制定策略。
“這并不只是將藥物碾碎放在一起。”美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心醫(yī)療腫瘤學(xué)家Jedd Wolchok表示，“它事關(guān)理解其中的機(jī)制并且弄清楚應(yīng)當(dāng)何時(shí)給予何種藥物。”
這一經(jīng)驗(yàn)在如今的癌癥研究中有著特別的意義。一種新型免疫療法——使身體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌變細(xì)胞——正再次引發(fā)關(guān)于聯(lián)合療法的希望。被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的藥物被獨(dú)自應(yīng)用時(shí)，便已在醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生極大的興奮。如今，已有大量試驗(yàn)將這些增強(qiáng)免疫力的藥物相互混合起來(lái)，或者將其同放射、化學(xué)療法、對(duì)抗癌癥的病毒以及細(xì)胞療法混在一起。“這個(gè)領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。”在斯坦福大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)兒科癌癥免疫療法項(xiàng)目的Crystal Mackall表示。
進(jìn)軍免疫療法領(lǐng)域
1996年，如今在得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心工作的免疫學(xué)家James Allison證實(shí)，斷開(kāi)一種被稱為CTLA-4的檢查點(diǎn)蛋白能幫助小鼠對(duì)抗腫瘤。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)表明，有一種辦法能重新調(diào)動(dòng)T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的武器）的活性并且打敗癌癥。
2011年，美國(guó)食品和*（FDA）批準(zhǔn)了*檢查點(diǎn)抑制劑—— 一種名為易普利姆瑪、可抑制CTLA-4的藥物，以治療晚期黑色素瘤。由此帶來(lái)的改善并不大：約20%的病人因易普利姆瑪受益，生存增益平均不到4個(gè)月。不過(guò)，一小部分藥物服用者在開(kāi)始治療的10年后仍然健在。這同大部分新的抗癌藥物形成鮮明對(duì)比，因?yàn)楹笳咄ǔＴ诙唐趦?nèi)令更多患者受益，但不會(huì)產(chǎn)生持久的反應(yīng)。
易普利姆瑪在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的一大批檢查點(diǎn)抑制劑中處于地位。該藥物的研發(fā)者紐約百時(shí)美施貴寶公司隨后獲得對(duì)另一種藥物——納武單抗的批準(zhǔn)。該藥物可抑制PD-1蛋白。諸多其他公司也紛紛進(jìn)軍免疫療法領(lǐng)域，正如來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的Edward Garon等學(xué)術(shù)界人士所做的那樣。“我們的研究組非常高興轉(zhuǎn)向這一領(lǐng)域。”在2012年開(kāi)始關(guān)注檢查點(diǎn)抑制劑的Garon表示，“很明顯，這將產(chǎn)生巨大的影響。”
不過(guò)，即便是檢查點(diǎn)抑制劑家族在快速擴(kuò)展，這些藥物也遇到了令人沮喪的相同障礙：僅有少數(shù)病人經(jīng)歷了持久的病情緩解。諸如前列腺或胰腺的一些癌癥，即便對(duì)藥物有所反應(yīng)，效果也很差。
進(jìn)一步的研究提出了可能的解釋：很多對(duì)這些藥物反應(yīng)不佳的人也開(kāi)始了治療。用專業(yè)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，就是他們體內(nèi)的腫瘤沒(méi)有發(fā)炎。研究人員推斷，如果他們能首先激起T細(xì)胞的這種反應(yīng)，并且將細(xì)胞召集到腫瘤邊緣，便有可能利用檢查點(diǎn)抑制劑獲得更好的結(jié)果。
意識(shí)到這一點(diǎn)后，競(jìng)相測(cè)試藥物組合的熱潮開(kāi)始到來(lái)。放射和一些化學(xué)療法能殺死足夠的腫瘤細(xì)胞，從而釋放隨后可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)細(xì)胞并對(duì)其發(fā)起攻擊的蛋白。含有這些蛋白的疫苗，能產(chǎn)生類似的效果。“在某種程度上，人們可以提出這樣的論斷，即幾乎任何藥物都能同免疫療法很好地結(jié)合在一起。”Garon說(shuō)，“但很明顯，我們知道并非所有都能成功。”
組合藥物接受測(cè)試
接受測(cè)試的*組合藥物之一由兩種免疫療法——易普利姆瑪和納武單抗組成。盡管兩種藥物的目標(biāo)相同，即令T細(xì)胞靜默，但它們發(fā)揮作用的方式并不相同：CTLA-4防止T細(xì)胞的激活；PD-1的作用則是一旦這些細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤及其環(huán)境中，便阻攔它們。用阻攔兩種蛋白的化合物治療小鼠，也會(huì)產(chǎn)生發(fā)炎更嚴(yán)重的腫瘤。“人們有理由認(rèn)為，如果你能同時(shí)阻攔兩者，T細(xì)胞將更容易殺死腫瘤。”紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥醫(yī)院腫瘤學(xué)家Michael Postow表示。
易普利姆瑪和納武單抗能共同將晚期黑色素瘤患者的反應(yīng)率從僅使用易普利姆瑪?shù)?9%提高到58%。Postow表示，雖然和單獨(dú)利用任何一種藥物相比，該組合藥物產(chǎn)生了更加危險(xiǎn)的副作用，但內(nèi)科醫(yī)生正在學(xué)習(xí)如何治療免疫療法帶來(lái)的反應(yīng)。
通常，在被單獨(dú)服用時(shí)，易普利姆瑪并不能幫助肺癌患者，但如今研究人員正利用納武單抗進(jìn)行測(cè)試。Garon介紹說(shuō)，正常情況下，他們并不用費(fèi)心研究一種涉及到單獨(dú)服用并沒(méi)有效果的藥物的組合。
他同時(shí)表示，新的方法正在免疫學(xué)領(lǐng)域打下根基，但一些研究人員擔(dān)心，這項(xiàng)努力會(huì)被浪費(fèi)?？茖W(xué)家還在將其他檢查點(diǎn)蛋白如TIM-3 和LAG-3的抑制劑同阻攔PD-1的檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合進(jìn)行測(cè)試。
研究人員長(zhǎng)期追尋但被臨床試驗(yàn)中的反復(fù)失敗所累的癌癥疫苗或許也將迎來(lái)復(fù)興。目前，已出現(xiàn)了20多種利用檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥疫苗試驗(yàn)。
一些頗有前途的藥物組合已被意外獲得的臨床觀測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)。約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員開(kāi)展了可改變?nèi)旧w上化學(xué)標(biāo)簽的表觀遺傳藥物試驗(yàn)。他們將未對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)的少數(shù)肺癌患者轉(zhuǎn)到一項(xiàng)納武單抗的臨床試驗(yàn)中。其中5人產(chǎn)生了反應(yīng)，這比預(yù)期的比例高很多。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)成為一項(xiàng)于2013年啟動(dòng)、目前正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的“種子”。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在研究表觀遺傳藥物和免疫療法的組合。目前，臨床前的工作已提供了表觀遺傳藥物能影響免疫反應(yīng)的證據(jù)。
或能帶來(lái)真正的進(jìn)步
Wolchok表示，這些偶然獲得的觀察結(jié)果或能帶來(lái)真正的進(jìn)步。“我們趕上了一波熱潮。”不過(guò)，從這些組合中汲取zui多的經(jīng)驗(yàn)將需要更加精心設(shè)計(jì)的臨床前研究，以支撐人類研究。正如對(duì)組合化學(xué)療法的關(guān)注推動(dòng)了兒科白血病治療的進(jìn)步，現(xiàn)有的狂熱將需要精心的謀劃，以研究療法的正確配對(duì)和時(shí)間設(shè)置。
另一類被稱為靶向治療的藥物，也從免疫療法中受到極大的推動(dòng)。這些靶向帶有特定突變蛋白的藥物被擁有這些突變的患者服用時(shí)產(chǎn)生了很高的反應(yīng)率，但腫瘤經(jīng)常發(fā)展出對(duì)這些藥物的抵抗力并且卷土重來(lái)。研究人員推斷，將靶向治療和檢查點(diǎn)抑制劑配對(duì)，能同時(shí)產(chǎn)生高的反應(yīng)率和持久的病情緩解。
zui早出現(xiàn)的針對(duì)黑色素瘤的靶向療法之一是一種針對(duì)能驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的BRAF蛋白中特定突變的抑制劑。不過(guò)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)參與者表現(xiàn)出可能的肝臟損傷跡象時(shí)，將這種藥物同易普利姆瑪相結(jié)合的早期嘗試被放棄。沒(méi)有人受傷，但對(duì)于一些人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)關(guān)于藥物組合會(huì)產(chǎn)生不期而至的副作用的重要提醒。“對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)很好的教訓(xùn)。”Wolchok表示，“它并不像我們想象的那么簡(jiǎn)單。”
安德森癌癥中心癌癥研究人員Jennifer Wargo認(rèn)為，在臨床試驗(yàn)期間仔細(xì)關(guān)注樣本采集，將幫助科學(xué)家及早地捕捉到毒性問(wèn)題。“我們僅研究臨床終點(diǎn)，這是錯(cuò)誤的。”Wargo說(shuō)，“對(duì)于如何運(yùn)行這些試驗(yàn)，我們需要變得更加聰明。”
在一次試驗(yàn)中，Wolchok想將免疫療法同一種靶向細(xì)胞通路的藥物結(jié)合起來(lái)。一些癌癥細(xì)胞利用該通路維持著快速分裂。該通路受到MEK蛋白的調(diào)控，而擁有這種通路中突變的惡性腫瘤，治療起來(lái)將極其困難。
不過(guò)，該通路對(duì)T細(xì)胞的發(fā)育也至關(guān)重要，因此Wolchok正致力于判定治療的恰當(dāng)時(shí)機(jī)。一種方法是利用MEK抑制劑將小鼠體內(nèi)的腫瘤靜默，并且釋放抗原。隨后，他將在加入免疫療法前等待T細(xì)胞反應(yīng)的復(fù)原。“你想要確保在關(guān)掉這一信號(hào)通路的同時(shí)，不會(huì)將免疫系統(tǒng)激活。”
Garon以樂(lè)觀的態(tài)度觀察著此類試驗(yàn)，但他同時(shí)意識(shí)到，關(guān)于這些藥物組合將表現(xiàn)得多好可能存在限制。他從一種來(lái)自早些年的藥物中看到了警世故事。該藥物主要對(duì)擁有EGFR蛋白中突變的人群起作用。研究人員花費(fèi)10年時(shí)間，試圖尋找能將未出現(xiàn)反應(yīng)的病人轉(zhuǎn)變成應(yīng)答者的藥物。“現(xiàn)在很清楚的是，可能并沒(méi)有此類抗原。”Garon說(shuō)，“我希望我們將不會(huì)重復(fù)同一種應(yīng)答，但我們不得不非常謹(jǐn)慎地觀察獲得的數(shù)據(jù)。”