制備色譜對(duì)藥物有機(jī)雜質(zhì)獲取,成為重要的工具
藥物的研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中,雜質(zhì)的控制是事關(guān)藥物質(zhì)量的關(guān)鍵事項(xiàng)。ICHQ3A,ICHQ3B以及NMPA《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等法規(guī)對(duì)雜質(zhì)研究也提出了明確的要求。包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)在內(nèi)的有機(jī)雜質(zhì)研究過(guò)程中,如何獲取雜質(zhì),如何對(duì)未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,以及如何標(biāo)定和賦值雜質(zhì)以便可以作為標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)使用,始終是醫(yī)藥研發(fā)人員關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
藥物雜質(zhì)分析中,傳統(tǒng)反相HPLC方法經(jīng)常使用不揮發(fā)性的磷酸鹽等緩沖液作為水相,無(wú)法直接和高分辨質(zhì)譜聯(lián)機(jī)進(jìn)行雜質(zhì)的鑒定。通過(guò)使用二維液相色譜系統(tǒng),無(wú)需改變?cè)鹊牧鲃?dòng)相分離條件,就可以將目標(biāo)雜質(zhì)從一維液相色譜中收集,富集等,在二維液相色譜中直接使用揮發(fā)性流動(dòng)相并通過(guò)高分辨質(zhì)譜進(jìn)行定性分析,逐漸成為流行的雜質(zhì)分析手段。
在有機(jī)雜質(zhì)的獲取方法中,制備色譜分離純化是一個(gè)強(qiáng)有力的工具。通過(guò)正向和反相制備色譜,超臨界流體色譜等工具進(jìn)行雜質(zhì)富集和分離純化,可以在短的時(shí)間內(nèi)有效獲取雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品,再結(jié)合NMR,MS,EA,IR,UV等各種分析手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和標(biāo)化賦值。其中涉及的分析色譜到制備色譜的放大,跟蹤和收集雜質(zhì),確保雜質(zhì)在分離過(guò)程中的穩(wěn)定性,推測(cè)未知結(jié)構(gòu),標(biāo)定和賦值微量化合物也都是藥物分析人員面臨的挑戰(zhàn)。
另一方面,通過(guò)FLASH快速色譜,制備色譜,超臨界流體色譜等工具快速、低成本進(jìn)行雜質(zhì)分離純化和富集,獲取高純度的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品,再結(jié)合NMR,MS,EA,IR,UV等手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和標(biāo)化賦值。其中涉及的分析色譜到制備色譜的放大,跟蹤和收集雜質(zhì),確保雜質(zhì)在分離過(guò)程中的穩(wěn)定性,推測(cè)未知結(jié)構(gòu),標(biāo)定和賦值微量化合物等也都是藥物分析分離人員面臨的挑戰(zhàn)。
隨著各種類型手性固定相的成功研制及商品化,以手性固定相為分離介質(zhì)的制備色譜分離技術(shù),如超臨界流體色譜和模擬移動(dòng)床色譜,為單一對(duì)映體藥物及中間體的獲得開辟了新途徑。同時(shí),通過(guò)大規(guī)模制備色譜,特別是符合GMP認(rèn)證要求的工業(yè)制備色譜獲得高純度API等都是藥品研發(fā)及生產(chǎn)面臨的挑戰(zhàn)。
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