對于哺乳動物而言，饑餓與感染等因素嚴重威脅個體生存乃至種群延續(xù)。在長期進化過程中，那些在饑餓導(dǎo)致的營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下仍能維持相對正常免疫防御功能的個體將具有顯著的存活優(yōu)勢。于是在應(yīng)對饑餓和感染等威脅中，機體新陳代謝與免疫防御系統(tǒng)之間發(fā)展出多層次多結(jié)點的高度協(xié)同作用。

    近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典免疫細胞如T細胞和巨噬細胞能夠整合多種營養(yǎng)介導(dǎo)的分子信號來調(diào)控細胞代謝，進而影響免疫功能。腸道上皮細胞作為腸道免疫防御系統(tǒng)的道防線，在抵抗腸道病原菌感染過程中發(fā)揮了重要作用。在生物體內(nèi)，胃腸道感知營養(yǎng)波動，其中位于腸腔側(cè)的單層腸道上皮細胞尤為關(guān)鍵。與已知的營養(yǎng)信號調(diào)控經(jīng)典免疫細胞功能相比，營養(yǎng)信號如何調(diào)控腸道上皮細胞免疫功能并保護機體抵抗腸道病原菌感染尚不清楚。

    哺乳動物腸道上皮細胞通過營養(yǎng)感知信號mTOR控制Hes1蛋白翻譯來調(diào)節(jié)腸道α防御素的生物活性，進而保護機體抵抗腸道病原菌感染這一代謝-免疫調(diào)控環(huán)路，揭示了營養(yǎng)感知信號與宿主防御功能在腸道上皮細胞中相互協(xié)調(diào)作用的生物學意義。

    這一發(fā)現(xiàn)揭示了哺乳動物通過營養(yǎng)感知信號調(diào)控腸道上皮細胞抗菌防御功能這一現(xiàn)象并進一步闡述了其分子機制。

    研究顯示小鼠持續(xù)饑餓后，腸道各種抗菌肽表達經(jīng)過了顯著的重新洗牌，matrix metalloproteinase 7 (MMP7)激活的成熟α-defensins經(jīng)過短暫的下降后又恢復(fù)了高度激活的狀態(tài)，而其他抗菌蛋白水平則持續(xù)大量減少。

    這些結(jié)果表明，與營養(yǎng)充足的狀態(tài)相比，營養(yǎng)缺失造成腸道抗菌肽譜的劇烈變化。在營養(yǎng)匱乏狀態(tài)下，持續(xù)活化的α-defensins可以幫助機體抵抗腸道病原菌的入侵。轉(zhuǎn)錄組學和翻譯組學等機制研究顯示，營養(yǎng)缺失過程中MMP7-α-defensins軸線的回補依賴于腸道上皮細胞mTOR信號介導(dǎo)的Hes1蛋白翻譯調(diào)控。

    饑餓狀態(tài)導(dǎo)致Hes1蛋白水平顯著下調(diào)，從而抵消了Hes1對轉(zhuǎn)錄活化因子Atoh1的轉(zhuǎn)錄抑制,間接導(dǎo)致Mmp7基因表達上調(diào)以及α-defensins活化狀態(tài)的維持。該研究提示了饑餓狀態(tài)下mTOR-Hes1-Atoh1-Mmp7-α-defensins軸線對于宿主抵抗腸道病原菌入侵具有至關(guān)重要的作用，并揭示了Hes1作為重要表達調(diào)控分子參與腸道Metabolism-Translation-Transcription抗菌防御環(huán)路的軸心作用。

    有意思的是，在饑餓狀態(tài)下提供氨基酸等物質(zhì)會打亂此機體內(nèi)在防御環(huán)路，反而削弱腸道抗菌免疫功能，提示代謝與免疫之間錯綜復(fù)雜的交互作用。

    這研究的意義主要有以下兩方面：1）該研究將哺乳動物腸道上皮細胞的營養(yǎng)感知系統(tǒng)與宿主防御功能聯(lián)系起來，將代謝免疫研究拓展到了腸道上皮細胞領(lǐng)域；2）該研究暗示了這種營養(yǎng)感知信號調(diào)控抗菌防御的作用機制在哺乳動物進化過程中的生物學意義，為更好地理解宿主與微生物協(xié)同進化提供了線索。