炎癥和組織纖維化共存，并與器官功能障礙有因果關(guān)系。然而，人類心臟病中驅(qū)動(dòng)免疫-成纖維細(xì)胞通訊的分子機(jī)制仍未被探索，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的直接針對(duì)心臟纖維化的治療方法。在這里，我們對(duì) 45 名健康供體、急性梗塞和慢性衰竭的人類心臟進(jìn)行了多組學(xué)單細(xì)胞基因表達(dá)、表位作圖和染色質(zhì)可及性分析。我們確定了與疾病相關(guān)的成纖維細(xì)胞軌跡，該軌跡分化為不同的群體，讓人想起肌成纖維細(xì)胞和基質(zhì)纖維細(xì)胞，后者表達(dá)成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）和骨膜素（POSTN）。 FAP +的遺傳譜系追蹤體內(nèi)成纖維細(xì)胞顯示它們對(duì) POSTN 譜系有貢獻(xiàn)，但對(duì)肌成纖維細(xì)胞譜系沒(méi)有貢獻(xiàn)。
這篇文章是發(fā)表在《自然》雜志上的一篇關(guān)于心力衰竭研究的文章，標(biāo)題為“Targeting immune–fibroblast cell communication in heart failure"。以下是文章的核心內(nèi)容概述：
研究背景：
- 炎癥和組織纖維化在器官功能障礙中共同存在，并且在心臟疾病中具有因果聯(lián)系。
- 目前尚不清楚免疫細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的通信機(jī)制，也沒(méi)有直接針對(duì)心臟纖維化的批準(zhǔn)治療方法。
研究方法：
- 研究者對(duì)45個(gè)健康捐贈(zèng)者、急性心肌梗死和慢性心力衰竭患者的心臟進(jìn)行了多組學(xué)單細(xì)胞基因表達(dá)、表位映射和染色質(zhì)可及性分析。
- 通過(guò)這些分析，研究者識(shí)別了與疾病相關(guān)的成纖維細(xì)胞軌跡，這些軌跡分化為類似肌成纖維細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞的不同群體。
主要發(fā)現(xiàn)：
- 研究者發(fā)現(xiàn)FAP+成纖維細(xì)胞對(duì)POSTN譜系有貢獻(xiàn)，但對(duì)肌成纖維細(xì)胞譜系沒(méi)有貢獻(xiàn)。
- 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)估顯示，三種不同的小鼠心臟損傷模型在模擬人類疾病表型方面優(yōu)于培養(yǎng)的人類心臟和皮膚成纖維細(xì)胞。
- 配體-受體分析和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)預(yù)測(cè)CCR2+巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的相互作用通過(guò)IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng)FAP/POSTN成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)。
- 通過(guò)在成纖維細(xì)胞上刪除IL-1受體和在CCR2+單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中刪除IL-1β配體，并使用單克隆抗體抑制IL-1β信號(hào)傳導(dǎo)，研究者觀察到FAP/POSTN成纖維細(xì)胞減少、心肌纖維化減少和心臟功能改善。
- 圖 1：人類 MI 和 HF 的綜合多組學(xué)表征
- 圖 2：衰竭心臟中成纖維細(xì)胞狀態(tài)的多樣化
- 圖 3：研究心臟組織纖維化的體內(nèi)和體外模型的比較
- 圖 4：在 MI 和 HF 中，CCR2 巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共定位并通過(guò) IL-1β 向成纖維細(xì)胞發(fā)出信號(hào)
- 圖 5：CCR2 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在心臟纖維化過(guò)程中通過(guò) IL-1β 驅(qū)動(dòng)成纖維細(xì)胞活化
研究意義：
- 這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了通過(guò)靶向炎癥來(lái)治療組織纖維化和保護(hù)器官功能的更廣泛治療潛力。
研究限制：
- 盡管研究包括了不同種族、性別和年齡的患者，但樣本量不足以獨(dú)立評(píng)估這些變量的影響。
- 使用的Ang II/PE灌注模型有其固有的局限性，需要進(jìn)一步研究以了解其結(jié)果對(duì)其他心臟病理的適用性。
結(jié)論：
- 通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，研究者揭示了人類心臟成纖維細(xì)胞的細(xì)胞異質(zhì)性，并識(shí)別了一個(gè)由FAP標(biāo)記的成纖維細(xì)胞譜系，該譜系與肌成纖維細(xì)胞不同，而是分化為表達(dá)POSTN的成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞類似于基質(zhì)成纖維細(xì)胞。
- 研究表明，CCR2+單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β通過(guò)直接信號(hào)傳導(dǎo)到心臟成纖維細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)FAP/POSTN成纖維細(xì)胞的分化。
文章提供了對(duì)心臟纖維化和心力衰竭中細(xì)胞通信機(jī)制的新見解，并為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。
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