在介紹了凋亡、自噬、壞死、壞死性凋亡、焦亡、鐵死亡以及銅死亡這些細(xì)胞花式死法之后，我們的細(xì)胞死亡大盤點系列迎來了最終章-雙硫死亡。

雙硫死亡的定義：

雙硫死亡，是一種由過量胱氨酸積累引起的二硫化物應(yīng)激（Disulfide stress）導(dǎo)致的新型細(xì)胞死亡類型。

研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖匱乏誘導(dǎo)的SLC7A11高表達(dá)癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡不屬于任何一種已知的細(xì)胞死亡類型。這種新的細(xì)胞死亡類型不能被一般用于抑制細(xì)胞死亡的藥物抑制，也不能通過敲除鐵死亡/細(xì)胞凋亡關(guān)鍵基因來阻止。而硫醇氧化劑（如二酰胺和馬來酸二乙酯）則可以顯著增強這種細(xì)胞死亡，因此這種細(xì)胞死亡形式被命名為雙硫死亡。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙硫死亡的主要原因是NADPH的供應(yīng)不能滿足細(xì)胞將胱氨酸還原成半胱胺酸的過程，造成二硫化物應(yīng)激，誘導(dǎo)肌動蛋白細(xì)胞骨架蛋白二硫鍵形成、細(xì)胞骨架收縮以及與細(xì)胞質(zhì)膜的剝離，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞葡萄糖攝入不足和胱氨酸攝入過量都可能導(dǎo)致雙硫死亡。

雙硫死亡的機制

雙硫死亡是一種通過氧化還原反應(yīng)和二硫鍵形成觸發(fā)細(xì)胞死亡的程序性細(xì)胞死亡方式。根據(jù)已有文獻(xiàn)，雙硫死亡涉及到的調(diào)控途徑有胱氨酸攝取和葡萄糖代謝途徑，可由胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11，也稱為xCT）、NCKAP1等蛋白質(zhì)和二硫還原劑、2-DG等化合物調(diào)節(jié)，其中主要的關(guān)鍵因子是SLC7A11。

SLC7A11的作用是將胞外胱氨酸裝運到細(xì)胞內(nèi)。胱氨酸是合成谷胱甘肽、抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激的重要原料之一，但其本身也具有一定的細(xì)胞毒性。胱氨酸是一種不溶性氨基酸，為了防止細(xì)胞內(nèi)高度不溶性胱氨酸的毒性積聚，細(xì)胞需要迅速將胱氨酸還原為半胱氨酸，而這個過程需要從葡萄糖-戊糖磷酸途徑(PPP)獲得大量NADPH，這會對細(xì)胞NADPH庫造成大量消耗，并使此類細(xì)胞產(chǎn)生葡萄糖和戊糖磷酸途徑（PPP）依賴性。當(dāng)細(xì)胞存在SLC7A11高表達(dá)時，會引起胱氨酸攝取增加，進而引起NADPH供應(yīng)不足，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

雙硫死亡的研究進展

目前關(guān)于雙硫死亡的研究處于生信分析階段，其被認(rèn)為是可用于癌癥治療的一種新的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式。由于SLC7A11在許多癌癥中都是高表達(dá)的，所以在不影響正常細(xì)胞的情況下，可能存在抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，并存在這些細(xì)胞中誘導(dǎo)雙硫死亡的窗口。另外，有研究顯示，與雙硫死亡的相關(guān)的新生物標(biāo)志物可用于肝癌的臨床診斷，預(yù)測預(yù)后及治療靶點。而在心肌梗死和卒中等疾病中，抑制雙硫死亡已被證明可減輕損傷。因此，雙硫死亡的發(fā)現(xiàn)有望治療那些逃避其它療法并對細(xì)胞凋亡有抵抗力的癌癥，需要進一步的研究和探索。

雙硫死亡的檢測方式

雙硫死亡的特征有胱氨酸增加、雙硫分子增加、細(xì)胞收縮和F-肌動蛋白收縮等，根據(jù)這些特征，鐵死亡的判斷與檢測，可以通過四個方面進行檢測：代謝檢測、形態(tài)檢測、蛋白檢測和基因檢測。

雙硫死亡的研究進展

雙硫死亡的研究進展