重酒石酸間羥胺文獻(xiàn)調(diào)研報(bào)告

Researching Report of Metaraminol Bitartrate

1.項(xiàng)目概況

1.1藥品名稱

通用名稱：重酒石酸間羥胺

英文名稱：Metaraminol Bitartrate

1.2類別、劑型、規(guī)格與制造商

藥理學(xué)類別：神經(jīng)系統(tǒng)用藥

劑型：注射劑

規(guī)格：10mg、50mg

制造商：天津金耀藥業(yè)有限公司、海南制藥廠有限公司、北京太洋藥業(yè)股份有限公司、寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司、浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠、西南藥業(yè)股份有限公司、山東新華制藥股份有限公司。

1.3適應(yīng)癥及作用機(jī)制

適應(yīng)癥：用于休克早期的治療，防治椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性低血壓。用于因出血、藥物過敏、手術(shù)并發(fā)癥及腦外傷或腦腫瘤合并休克而發(fā)生的低血壓的輔助性對(duì)癥治療，也可用于治療心源性休克或敗血癥所致的低血壓。

作用機(jī)制：主要作用于α受體，對(duì)β1受體作用較弱。部分作用是通過促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素。由于反射作用而使心率減慢，略有增強(qiáng)心收縮力，在正常人對(duì)心排出量的影響不明顯，在休克病人可增加心排出量，無(wú)局部刺激?？稍黾幽X及冠狀動(dòng)脈的血流量，較少引起心悸和心律失常。對(duì)腎血管的收縮作用也較弱。

1.4 副作用

（1）心律失常，發(fā)生率隨用量及病人的敏感性而異。

（2）升壓反應(yīng)過快過猛可致急性肺水腫、心律失常、心跳停頓。

（3）過量的表現(xiàn)為抽搐、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重心律失常，此時(shí)應(yīng)立即停藥觀察，血壓過高者可用5～10mg酚妥拉明靜脈注射，必要時(shí)可重復(fù)。

（4）靜脈注射時(shí)藥液外溢，可引起局部血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致組織壞死糜爛或紅腫硬結(jié)形成膿腫。

1.5 項(xiàng)目特點(diǎn)

重酒石酸間羥胺是美國(guó)Fresenius Kabi公司研發(fā)的一種α腎上腺素受體激動(dòng)藥，主要是作用于α受體，適用于休克早期的治療，防治椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性血壓；該注射劑最早于1972年09月22日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，從FDAOfficial website查到信息是，該藥在美國(guó)市場(chǎng)地位中處于停產(chǎn)狀態(tài)，而在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，從藥智數(shù)據(jù)中查到，只有十家左右的企業(yè)處于申報(bào)狀態(tài)。

重酒石酸間羥胺原研patent暫未找到，只找到一些相關(guān)的patent及文獻(xiàn)，按其在美國(guó)批準(zhǔn)上市時(shí)間上來(lái)算，該化合物的原研patent已過保護(hù)期。

2.原料藥情況

2.1基本信息

中文通用名：重酒石酸間羥胺

英文通用名：Metaraminol Bitartrate

化學(xué)名：(-)-α(1-氨乙基)-3-羥基苯甲醇重酒石酸鹽

英文別名：：(-)-α-(1-Aminoethyl)-m-hydroxybenzyl alcohol tartrate (1:1) (salt)

結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₉H₁₃NO₂·C₆H₆O₆

分子量：317.29

C A S 號(hào)：33402-03-8

儲(chǔ)存條件：遮光，密閉保存

2.2理化性質(zhì)

外觀與性狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。

溶解性：在水中溶解，在乙醇中微溶，在Trichloromethane或Ether中不溶。

熔點(diǎn)：171-176 ℃

儲(chǔ) 存：庫(kù)房通風(fēng)低溫干燥，與食品原料分開存放

2.3原料藥注冊(cè)情況

國(guó)外情況

國(guó)內(nèi)情況

 

A 已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原料/輔料/包材。

I 尚未通過與制劑共同審評(píng)審批的原料/輔料/包材。

3.合成路線

不同patent文獻(xiàn)中共報(bào)道了3種合成路線，下面將一一進(jìn)行比較分析。

3.1 路線1

CN201310753383.5、CN201611245107.8、CN201811237575.X

上面三篇patent都是用間羥基benzaldehyde與Nitroethane在手性催化劑作用下生成帶有一定手性的中間體，再在催化劑下發(fā)生氫化反應(yīng)生成間羥胺化合物，然后與酒石酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。它們各自不同之處在于手性催化劑種類及后處理方式等差異；該路線用到的兩個(gè)起始物料廉價(jià)易得，且用到了手性催化劑，所得到的產(chǎn)物對(duì)映選擇性高、產(chǎn)率也高。操作容易控制，安全可靠，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

合成路線如下：

3.2 路線2

在CN201310753383.5patent中提到了另外一條合成路線，以間羥基benzaldehyde和乙醛為起始物料，在酵母糖酶的作用下，加成反應(yīng)生成中間體1；然后再催化氫化生成間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線需要用到酶來(lái)做催化劑，酶的獲取、活性、催化能力等涉及到的關(guān)鍵技術(shù)較多，技術(shù)難度大；第二步還原反應(yīng)仍然面臨手性還原問題，不利用工業(yè)化。

合成路線如下：

3.3 路線3

在CN201310753383.5patent中提到了另外一條合成路線，以間羥基benzaldehyde為起始物料，在D-葡糖糖存在下經(jīng)酶催化得到化合物1；再在氨存在下還原脫保護(hù)得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線還是用到了酶催化劑，所面臨的問題同樣是有關(guān)酶的獲取、活性、催化等關(guān)鍵性技術(shù)問題；所以還是不利用工業(yè)化。

合成路線如下：

 

3.4 間羥胺合成工藝路線考察

上述3條路線基本上都是以間羥基benzaldehyde為原料，先進(jìn)行加成反應(yīng)，然后再催化氫化得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到重酒石酸間羥胺。

擬定采用路線1作為合成路線，合成路線如下：

 

4.各物料市場(chǎng)價(jià)格調(diào)研

5.研發(fā)時(shí)間表

間羥胺原料藥項(xiàng)目計(jì)劃表

7.存在問題及初步解決思路

以間羥基benzaldehyde為原料，先進(jìn)行加成反應(yīng)，然后再催化氫化得到間羥胺，最后與酒石酸成鹽得到重酒石酸間羥胺。初步判斷所面臨的問題是手性催化的選擇及制備，再是催化氫化過程中催化種類的選擇。

8.參考文獻(xiàn)