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瑞舒伐他汀鈣項目簡介

項目名稱：瑞舒伐他汀鈣

結(jié)構(gòu)：

 

 

CAS：147098-20-2

常見劑型/規(guī)格：膠囊： 5 mg，10 mg；片劑：5 mg，10 mg，20mg。

適應癥：經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。

原研公司: 阿斯利康

項目工藝：

第一類申報路線：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上很具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

 

 

 

相關(guān)工藝路線說明：

1.      片段A作為瑞舒伐他汀鈣的母核起始物料部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的有關(guān)物質(zhì)也各不相同；

2.      B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經(jīng)商品化）。研究B片段起始物料時，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個，結(jié)構(gòu)如下：

 

 

3.        A+B經(jīng)Step 1反應（一般是在堿性加熱條件下進行WHE反應）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì)，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì)，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下：

 

 

  

    在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質(zhì)（VIII），烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X，XI）等。

4.        化合物C經(jīng)step 2反應（一般是在酸性條件下進行脫丙酮叉反應）得到產(chǎn)物D，此步驟一般是在酸性條件下進行的，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

 

 

在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V），5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI），脫氟雜質(zhì)（VII），與丙酮加合雜質(zhì)（VIII）以及光降解雜質(zhì)（IX，X）等。

5.        化合物D經(jīng)step 3反應（一般是在堿性條件下進行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應）得到產(chǎn)物E（瑞舒伐他汀鈣），相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質(zhì)有：

 

 

6.     工藝說明：

1.      片段A作為瑞舒伐他汀鈣的母核起始物料部分和B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈起始物料部分都已經(jīng)實現(xiàn)規(guī)?；?，容易買到，價錢不貴；

2.      第一步WHE反應需要80℃高溫反應，第二步和第三步無其他高危高難度反應；

3.      成本按照做50kgAPI級別，預計成本約為：5000/kg;

4.      無特殊物料/常規(guī)工業(yè)試劑（DMSO,碳酸鉀，甲苯，異丙醇，甲醇，鹽酸，氫氧化鈉，氯化鈣等）生產(chǎn)周期約為15天/批

5.      合作方式及報價：