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以下內(nèi)容由深圳市恒豐萬達醫(yī)藥科技有限公司編輯提供

瑞舒伐他汀鈣相關(guān)合成工藝路線有不少，但是，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類*有市場前景的路線：

第一類：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上*有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關(guān)工藝路線說明：

•   片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的相關(guān)雜質(zhì)也各不相同；
• B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經(jīng)商品化）。研究B片段起始物料時，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個，結(jié)構(gòu)如下：

• A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì)，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì)，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下：

   

    在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質(zhì)（VIII），烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X，XI）等。

• 化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D，此步驟一般是在酸性條件下進行的，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V），5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI），脫氟雜質(zhì)（VII），與丙酮加合雜質(zhì)（VIII）以及光降解雜質(zhì)（IX，X）等。

• 化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（瑞舒伐他汀鈣），相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質(zhì)有：

 

第二類：也是現(xiàn)階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低，是目前市場上較具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關(guān)工藝路線說明：

•  片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，目前一般都是以醛為原料。研究 片段起始物料時，相關(guān)雜質(zhì)主要有四個，結(jié)構(gòu)如下：

這些雜質(zhì)相對簡單。

B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分，目前一般都是以砜或膦為原料。有多種類型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相關(guān)相關(guān)雜質(zhì)也各不相同；

• A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)與路線一大致相同，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復(fù)。

 

截止2021年，經(jīng)過幾年的研發(fā)，我公司已在以上工藝路線與雜質(zhì)研究基礎(chǔ)上進一步完善，API已放大至百公斤級別多批，雜質(zhì)已完善至上百個，如需要API新工藝（可贈送全套雜質(zhì)），歡迎聯(lián)系我司商務(wù)：程穩(wěn)