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血漿是血液的重要組成部分,其主要成分是水、血漿蛋白、葡萄糖、激素、礦物離子以及多種水解酶等。在新藥研發(fā)過(guò)程中,血漿除了可作為空白基質(zhì),考察分析方法的準(zhǔn)確性和可靠性外,更重要的作用是作為試驗(yàn)系統(tǒng),研究化合物在血漿中的穩(wěn)定性和藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況,為成藥性研究提供數(shù)據(jù)支持。
1 血漿在ADME研究中的應(yīng)用
1.1血漿在蛋白結(jié)合研究中的應(yīng)用
藥物蛋白結(jié)合率的測(cè)定是新藥開發(fā)過(guò)程中的一項(xiàng)重要工作,藥物的血漿蛋白結(jié)合程度不但會(huì)影響到藥物的處置特征,而且還和藥物的藥理作用息息相關(guān)。普遍認(rèn)為,只有游離藥物才能被組織攝取、被清除器官消除,并且能結(jié)合到藥理作用靶點(diǎn)或是組織蛋白來(lái)控制其藥理作用的發(fā)生,而結(jié)合的藥物需先從藥物-蛋白結(jié)合物中解離才能進(jìn)入上述過(guò)程。
血漿中與藥物結(jié)合的蛋白主要有白蛋白(Albumin,65KDa)、脂蛋白(Lipoprotein,200~3400 KDa)、a1-酸性糖蛋白(Alpha acid glucoprotein,44KDa)。血漿蛋白不但可維持血液滲透壓平衡,而且還可通過(guò)特異性/非特異性結(jié)合的方式轉(zhuǎn)運(yùn)外源或內(nèi)源性的物質(zhì)。白蛋白是血漿中含量最高的蛋白,是主要的藥物結(jié)合蛋白。通常,白蛋白對(duì)酸性藥物具有更高的親和力。血漿中a1-酸性糖蛋白的含量小于0.1g/L,堿性藥物更傾向于與a1-酸性糖蛋白結(jié)合。脂蛋白的主要生理作用是合成及轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性脂肪酸,如甘油三酯、磷脂和膽固醇等,但也發(fā)現(xiàn)其在親脂性和/或堿性藥物的蛋白結(jié)合中發(fā)揮著重要作用。此外,各種特異性的蛋白也參與了血漿中某些內(nèi)源性化合物(包括激素)的蛋白結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)。
1.2 血漿在穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用
在血漿中存在著多種水解酶,如膽堿酯酶、醛縮酶、脂肪酶、脫氫肽酶、堿性和酸性磷酸酶等,倘若待研究的化合物對(duì)這些酶中的一種具有親和力,并且在合適的位置上具有可被水解的基團(tuán),那么該化合物在血漿中就能被分解,從而影響生物測(cè)試結(jié)論的準(zhǔn)確性或者使其在體內(nèi)達(dá)不到有效的治療濃度,故評(píng)價(jià)藥物的血漿穩(wěn)定性至關(guān)重要。
一些含有特定官能團(tuán)的化合物在血液中易分解,這些官能團(tuán)主要有酯基、酰胺、內(nèi)酯、氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、磺酰胺以及肽類結(jié)構(gòu)等。而不穩(wěn)定的化合物常常具有較高的清除率和較短的半衰期,從而導(dǎo)致體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)不佳。如果在新藥研發(fā)過(guò)程中只關(guān)注化合物的肝代謝穩(wěn)定性而忽視其血漿穩(wěn)定性,就可能無(wú)法有效地解決化合物的體內(nèi)穩(wěn)定性問(wèn)題。
2 影響血漿特性的主要因素
高質(zhì)量的血漿供應(yīng)是確保試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定、可靠的前提,血漿的特性是影響ADME研究的主要因素。
① 動(dòng)物種屬差異。不同種屬動(dòng)物的血漿存在較大差異。
② 性別差異。同一種屬雌雄動(dòng)物血漿中的蛋白濃度存在差異。
③ 年齡差異。血漿容量及其組成隨年齡而改變,不同年齡的動(dòng)物其血漿容量和蛋白含量可能會(huì)存在差異,故年齡是影響血漿特性的一個(gè)重要生理因素。
④健康狀態(tài)。動(dòng)物的健康狀態(tài)會(huì)嚴(yán)重影響到血漿中蛋白的含量,如機(jī)體某些組織發(fā)生病變,可能會(huì)導(dǎo)致血漿中某些蛋白含量的下降。
3 IPHASE產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)
IPHASE/匯智和源根據(jù)血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)和血漿穩(wěn)定性試驗(yàn)的特點(diǎn),篩選出了符合試驗(yàn)要求的專屬血漿,為試驗(yàn)的順利進(jìn)行提供了保障。
l 多種屬
本公司可提供猴、犬、大鼠、小鼠等種屬不同抗凝劑的血漿,滿足客戶需求。
l 特定采血方式
本公司提供的血漿均通過(guò)心臟采集的血液分離而來(lái),更適用于血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)。
l 安全性
采集血漿的動(dòng)物均經(jīng)過(guò)傳染源的檢測(cè),使用更安全、放心。
l 溯源性
本公司血漿產(chǎn)品均可提供溯源性證明,為客戶免除了后顧之憂。
l 質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)齊全
本公司使用陽(yáng)性藥來(lái)評(píng)估血漿質(zhì)量,保證了試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。
表1 華法林在不同種屬血漿中的蛋白結(jié)合率
表2 陽(yáng)性藥在血漿質(zhì)量評(píng)估中的使用
l 可定制
除常規(guī)種屬血漿外,本公司還可根據(jù)客戶需求,提供特殊種屬血漿的定制服務(wù)。
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匯智和源,致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑,IPHASE為公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。
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