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近期刷屏的XG疫情新聞里，核酸試劑是一個(gè)高頻詞。許多剛開(kāi)始爆發(fā)疫情的國(guó)家的XGBD核酸試劑儲(chǔ)備不足。比如，我國(guó)近期向缺乏XGBD核酸試劑的日本國(guó)立傳染病研究所（NIID）捐贈(zèng)了12500套核酸試劑。

 

而美國(guó)匆忙上馬的XGBD核酸試劑卻被證明是一堆廢品。在今年2月12號(hào)和26號(hào)的新聞發(fā)布會(huì)上，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC ）承認(rèn)由于一個(gè)成分出錯(cuò)，*給美國(guó)國(guó)內(nèi)外的公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室分發(fā)的400份試劑給出了不準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果，是無(wú)效的。于是乎，CDC只能重新研發(fā)新的新/冠/肺/炎檢測(cè)試劑。在2月26號(hào)的新聞發(fā)布會(huì)上，美國(guó)CDC的發(fā)言人承認(rèn)其開(kāi)發(fā)的XGBD核酸試劑存在問(wèn)題，并開(kāi)始研發(fā)新的試劑。那么，這個(gè)核酸試劑到底是什么怎么難研發(fā)呢？病毒檢測(cè)又是怎么做的呢？

實(shí)際上，XGBDSARS-CoV-2的檢測(cè)采用的是一種應(yīng)用非常廣泛的核酸檢測(cè)手段、被稱為金標(biāo)準(zhǔn)的即時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qPCR）。

 

RT PCR技術(shù)經(jīng)常被用來(lái)檢測(cè)HIV病毒、乙肝病毒等病原體。RT PCR 的主要工作原理就是通過(guò)只對(duì)特定病毒有效的試劑制造大量的病毒核酸鏡像，從而檢測(cè)這種病毒是否出現(xiàn)在樣本，比如病人的鼻涕里。

 

我們先來(lái)看看RT PCR的具體過(guò)程吧。

 

 

首先，先用高溫把病毒的雙鏈DNA拆成2根單鏈，拆開(kāi)的目的就是為了制造它的鏡像。當(dāng)然，有些病毒（如HIV病毒和新/型/冠/狀病毒）的遺傳物質(zhì)不是DNA，而是RNA，也就是說(shuō)它只有一條鏈。那么在做的時(shí)候稍微麻煩一點(diǎn)，要先把它變成雙鏈的，然后再拆開(kāi)來(lái)。

 

引物和單鏈DNA結(jié)合

 

接著就要開(kāi)始制造鏡像了。制造的時(shí)候，要先定個(gè)地標(biāo)，然后才能開(kāi)始作業(yè)。這個(gè)地標(biāo)就是引物，也就是一小段單鏈 DNA，它會(huì)和病毒核酸的特定部位，比如某個(gè)基因開(kāi)頭的地方結(jié)合。

 

地標(biāo)定好了，就可以開(kāi)始正式的鏡像復(fù)制黏貼了。復(fù)制的過(guò)程，靠的是一種叫做 Taq聚合酶 的蛋白質(zhì)，我們就叫它小T吧。

 

Taq聚合酶來(lái)自生活在溫泉里的海棲熱袍菌

 

小T賊強(qiáng)賊好用，50攝氏度的高溫都不會(huì)熟（變性），因?yàn)樗鼇?lái)自生活在溫泉和深海熱泉里的海棲熱袍菌。換別的蛋白質(zhì)，在 PCR 機(jī)器的高溫里烘一會(huì)兒就涼了。咦？

 

Taq聚合酶（黃色）生產(chǎn)擴(kuò)增子（白色）

 

小T只認(rèn)地標(biāo)，見(jiàn)到地標(biāo)才開(kāi)工。找到作為地標(biāo)的引物后，小T和溜達(dá)雞似得順著它一路往下走，就復(fù)制出了一段病毒核酸的鏡像，這個(gè)鏡像就叫做擴(kuò)增子。

 

如果能檢測(cè)出擴(kuò)增子，就能證明出現(xiàn)了我們要找的病毒基因。現(xiàn)在問(wèn)題來(lái)了，DNA 和 RNA 那么小，我們?cè)趺粗烙袥](méi)有產(chǎn)生足夠多的擴(kuò)增子呢？

 

這時(shí)候就要加入熒光探針，也就是一小段能夠發(fā)出熒光的特殊單鏈 DNA 來(lái)檢測(cè)了。

 

熒光探針一端有個(gè)會(huì)發(fā)熒光的分子，另一端則會(huì)把熒光吃掉。

 

熒光探針這個(gè)東西很神奇，它的一端有一個(gè)會(huì)發(fā)出熒光的分子R（報(bào)告熒光基團(tuán)），另一端有一個(gè)吸收熒光的分子Q（淬滅熒光基團(tuán)）。

 

R和Q它倆是一對(duì)在一起就要吵架的冤家，只要R發(fā)光，Q就會(huì)把它的光吸收掉。但是它倆要是分開(kāi)，R發(fā)出的光就不會(huì)被吸收掉，我們就可以看到它亮了。

 

熒光探針檢測(cè)擴(kuò)增子就是利用R和Q分分合合的原理。當(dāng)路標(biāo)，也就是引物和病毒核酸結(jié)合的時(shí)候，探針也會(huì)到引物后面的某段特定DNA，比如某個(gè)基因上乖乖躺好

 

引物（左）和熒光探針（右）可以和病毒單鏈核酸的特定位置結(jié)合

 

我們剛才說(shuō)過(guò)，小T會(huì)沿著引物一邊溜達(dá)一邊修路，制造出病毒核酸的鏡像。不過(guò)，小T不僅是修路專家，還是拆彈專家，它會(huì)把粘在路上的探針拆散架。

 

 

遇到小T后，熒光探針就 BONG 炸了，R和Q就果斷分手了。分手后，重獲自由的R渾身上下開(kāi)始散發(fā)出單身才有的光彩，就可以被探測(cè)儀檢測(cè)到了。所以，如果檢測(cè)到了熒光，就說(shuō)明檢測(cè)到了目標(biāo)病毒核酸啦。

 

S型的擴(kuò)增曲線代表檢測(cè)出了病毒。如果是平直的擴(kuò)增曲線，則代表沒(méi)有檢測(cè)出病毒。

 

這里的路標(biāo)（引物）、修路專家小T、熒光探針，還有一些催化劑就是傳說(shuō)中的病毒核酸試劑了。在檢測(cè)的時(shí)候，只要把病毒樣本和試劑混合，放到 RT PCR 機(jī)器里去跑，就可以得出病人有沒(méi)有被病毒感染的結(jié)果了。

 

 

檢測(cè)不同的病毒需要不同的引物和探針，但是XGBD檢測(cè)試劑還沒(méi)有統(tǒng)一的引物和探針，尚處于研發(fā)探索階段。

 

比如，香港大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)的是冠狀病毒大家族下的一支，也就是 Sarbecovirus 亞屬的基因（ORF1b 和 N 基因）。而世界衛(wèi)生組織給159個(gè)實(shí)驗(yàn)室派發(fā)的檢測(cè)試劑的檢測(cè)目標(biāo)是能夠區(qū)分非典的 SARS-CoV 病毒和XGBD的基因（檢測(cè)的是RdRP基因、N基因和E基因）。

 

國(guó)內(nèi)早一批參與病毒試劑生產(chǎn)研發(fā)的上海之江生物生產(chǎn)的試劑盒，該試劑檢測(cè)的是冠狀病毒的3個(gè)典型基因（ORF1ab、N基因和E基因）。

 

需要注意的是，上面只是核酸檢測(cè)的理論，實(shí)操其實(shí)更加復(fù)雜，能出錯(cuò)的地方很多。今年2月19日發(fā)表在 Nature Biotechnology 上的一篇文章指出，雖然 PCR 技術(shù)本身很可靠，但是如果操作不當(dāng)，就有可能給出假陰性的結(jié)果。

 

比如，做檢測(cè)的試劑要放在零下20攝氏度的冰箱里，防止試劑中的蛋白質(zhì)分解。

 

 

用的時(shí)候，大部分試劑是放在冰上解凍的。但是小T在使用前一直要保持零下20攝氏度的狀態(tài)。另外，熒光探針不能見(jiàn)光，所以要避光儲(chǔ)存。

 

 

你看，試劑的作用原理和檢測(cè)操作，試劑和病毒樣本的保存條件如此嚴(yán)苛，即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，也只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室有能力進(jìn)行檢測(cè)。 比如在本周二，美國(guó) CDC 的國(guó)家免疫與呼吸道疾病中心主任 Nancy Messonnier 表示，目前全美只有12個(gè)檢測(cè)部門(mén)有能力檢測(cè)XGBD。

 

當(dāng)然，影響核酸檢測(cè)結(jié)果的還有試劑以及實(shí)驗(yàn)操作以外的因素。

 

為新加坡政府制造了XGBD檢測(cè)試劑，并且給中國(guó)供應(yīng)了1萬(wàn)份試劑的新加坡生物醫(yī)學(xué)研究與開(kāi)發(fā)中心啟奧城（BIOPOLIS）的試劑研發(fā)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo) Sidney Lee 表示， XGBD核酸試劑測(cè)不準(zhǔn)的問(wèn)題還和病人接受檢測(cè)的時(shí)機(jī)以及病毒樣本運(yùn)輸條件有關(guān)。

 

比如，由于 SARS-CoV-2 主要感染肺部，因此初期患者的咽拭子可能無(wú)法截取足夠多的病毒。其次，如果病毒脫離人體太久，或運(yùn)輸儲(chǔ)存條件不當(dāng)，那么病毒核酸可能會(huì)分解，這也會(huì)降低能夠檢測(cè)出來(lái)的病毒數(shù)量。

 

 

由于病毒核酸試劑檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定等因素，我國(guó)在2月8日公布了XG的確診標(biāo)準(zhǔn)，不再只依賴核酸檢測(cè)。

 

 

而在2月14日，鐘南山領(lǐng)導(dǎo)的呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室推出了一種擺脫了病毒核酸檢測(cè)的新的檢測(cè)方法——XGBD IgM 抗體快速檢測(cè)試劑盒。

 

抗體試劑不檢測(cè)病毒核酸，而檢測(cè)病人體內(nèi)有沒(méi)有出現(xiàn)抗體。鐘南山團(tuán)隊(duì)的抗體試劑有望在15分鐘內(nèi)快速篩查XG病人，為挽救更多人的生命爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間。另?yè)?jù)《科學(xué)》在2月27號(hào)的報(bào)道，新加坡已經(jīng)開(kāi)始采用杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院研發(fā)的抗體檢測(cè)試劑篩查患者。

 

在這場(chǎng)大考中，希望我國(guó)交卷離開(kāi)考場(chǎng)，順便給曾經(jīng)的學(xué)霸們遞個(gè)小抄。

 

本文轉(zhuǎn)載自GZH“把科學(xué)帶回家”（ID：steamfor/k/ids）

撰文：七君