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25例獲得性重癥肌無力犬的臨床表現(xiàn)
閱讀：1425 發(fā)布時(shí)間：2020-12-25摘要
本課題的目的是探討獲得性重癥肌無力犬的臨床表現(xiàn)。本文回顧了25例血清AChRAb陽性的獲得性重癥肌無力犬的病歷，并記錄了每例病犬的以下資料：癥狀、病史、臨床表現(xiàn)；靜脈注射依酚氯銨和重復(fù)神經(jīng)刺激的結(jié)果以及通過免疫細(xì)胞化學(xué)方法對肌膜染色的有無；血清中乙酰膽堿受體抗體濃度；治療和轉(zhuǎn)歸。
結(jié)果識(shí)別出了幾種獲得性重癥肌無力的臨床表現(xiàn)。25例病犬中有9例(36%)未見四肢肌無力的病史或臨床證據(jù)，被確診為局灶型肌無力。這9例病犬在以下一個(gè)或多個(gè)肌肉群中表現(xiàn)出局灶型肌無力：面部(3/9)，咽部(3/9)，喉部(3/9)。其余16例(64%)表現(xiàn)為四肢肌無力，其中有4例出現(xiàn)急性發(fā)作和迅速發(fā)展的臨床體征，被確診為急性暴發(fā)性肌無力，其余12例犬被診斷為全身型肌無力。
4例急性暴發(fā)型重癥肌無力犬均有巨食道癥，2例有面部肌無力，1例有咽肌無力。12例患有全身型肌無力犬中有10例患有巨食道癥，4例面部肌無力，4例咽部肌無力，3例喉部肌無力。12例全身性重癥肌無力的犬中，只有6例(50%)發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的四肢無力的病史或臨床證據(jù)，在急性暴發(fā)性重癥肌無力的犬中沒有發(fā)現(xiàn)。12例全身型肌無力的犬中，有7例表現(xiàn)為主要(n = 1)或只有下肢無力(n = 6)。在4例急性暴發(fā)性重癥肌無力犬中，2例主要表現(xiàn)為下肢無力。
25例犬中有12例(48%)由于吸入性肺炎死亡或在入院后不久被實(shí)施安樂。急性暴發(fā)性重癥肌無力組犬的1年死亡率明顯高于其他兩組。無論重癥肌無力的類型如何，免疫抑制治療對病犬的生存都有顯著的積極影響。這項(xiàng)調(diào)查表明，犬的獲得性重癥肌無力是一種具有廣泛臨床表現(xiàn)的疾病，與人類此類疾病相似。
正文
獲得性重癥肌無力(MG)是一種免疫介導(dǎo)性疾病，可產(chǎn)生針對骨骼肌乙酰膽堿(ACh)受體的自身抗體，導(dǎo)致神經(jīng)與肌肉接頭處傳遞障礙。1-6抗體損害神經(jīng)肌肉傳遞的機(jī)制包括抗體交聯(lián)型乙酰膽堿受體加速內(nèi)吞，補(bǔ)體介導(dǎo)的乙酰膽堿受體附近突觸后肌細(xì)胞膜的破壞，新的乙酰膽堿受體的合成和膜摻入減少，以及乙酰膽堿受體的直接干擾。3-7犬類的重癥肌無力已有很好的文獻(xiàn)記載，并顯示出與人類類似疾病的許多相似之處。1-3,5,7,8獲得性犬重癥肌無力明顯的臨床癥狀為部分或全身型的肌無力，明顯是在四肢肌，表現(xiàn)為活動(dòng)后惡化，休息后改善1,3,5。因?yàn)樵?/span>犬的食道中，骨骼肌的比例很大，所以巨食道癥也是犬獲得性重癥肌無力的常見情況。3,11在人類中，獲得性重癥肌無力的幾種臨床表現(xiàn)已有描述，這促使了許多分類方案的發(fā)展。2,4,6,10,12-17大多數(shù)分類方案劃分為眼肌型(包括眼外肌)和以四肢肌無力為特征的全身型重癥肌無力，6,10,12,14,15,17,18后者的進(jìn)一步細(xì)分是基于延髓和呼吸肌受累的存在和程度10,12,14,15,17,18，全身型重癥肌無力在人類的細(xì)分是基于延髓和呼吸肌受累的存在和程度，以及臨床體征的進(jìn)展速度。15-17臨床上延髓肌肉的進(jìn)展速度主要包括由顱神經(jīng)V、VII和IX支配的肌肉，這些肌肉分別參與下頜運(yùn)動(dòng)、面部運(yùn)動(dòng)和吞咽。運(yùn)動(dòng)相關(guān)的無力也是一個(gè)主要特征。對于人類來講，與該病其他類別相比，患有嚴(yán)重的全身型重癥肌無力的病犬的預(yù)后通常更差。12,15,17
近來，選擇性累及食道、面部和咽部肌肉的重癥肌無力的犬類病例已有描述。通過檢測152例患有巨食道癥的犬的血清中的乙酰膽堿受體抗體來確診這些病犬。其中40例犬的血清呈陽性，但沒有一例犬有全身(四肢肌)無力的臨床證據(jù)。19與人類獲得性重癥肌無力一樣，犬獲得性重癥肌無力各種臨床癥狀的存在也越來越明顯。為了幫助認(rèn)識(shí)犬獲得性重癥肌無力，并可能有助于制定治療預(yù)后，我們通過評估25例自然發(fā)病犬的歷史和臨床特征，調(diào)查了獲得性重癥肌無力的臨床表現(xiàn)。根據(jù)我們的結(jié)果，我們提出了犬獲得性重癥肌無力的臨床類型的分類方案。
材料和方法
在1988年至1995年期間，在加州大學(xué)戴維斯獸醫(yī)教學(xué)醫(yī)院對所有被診斷為獲得性重癥肌無力的犬進(jìn)行了病歷檢索，僅將乙酰膽堿受體抗體陽性病犬（>0.6nM/L）7納入報(bào)告，發(fā)現(xiàn)25份病例記錄符合這一標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)審病歷之后，每個(gè)病例的數(shù)據(jù)被記錄在冊，包括癥狀、病史和臨床表現(xiàn)；靜脈注射依酚氯銨的結(jié)果、重復(fù)的神經(jīng)刺激試驗(yàn)結(jié)果、乙酰膽堿受體抗體濃度、免疫細(xì)胞化學(xué)方法對肌膜染色的有無、治療和結(jié)果。巨食道癥是通過觀察胸片上擴(kuò)張的充氣的食道來診斷。在未患有巨食癥的情況下，食道肌無力通過透視吞鋇情況確診。面部肌無力是通過面部的眼瞼反射反應(yīng)正?；驕p弱來確診的。喉部無力可通過以下一項(xiàng)或多項(xiàng)確定：嗓音改變史，在輕度麻醉時(shí)直接可見的顴骨和聲帶外展減少，以及吸氣性喘鳴。咽部無力表現(xiàn)為微弱的或缺失的嘔吐反射。根據(jù)先前發(fā)表的指南進(jìn)行靜脈注射依酚氯銨試驗(yàn)(Tensilon Response Test)，并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行解釋。將重復(fù)的周圍神經(jīng)刺激的肌肉減退反應(yīng)（以每秒5次或更少的速度減少）定義為復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)幅度或面積減少10%及以上20。血清中乙酰膽堿受體抗體濃度如前所述通過免疫沉淀放射免疫分析法定量測定。用免疫反應(yīng)劑葡萄球菌蛋白A與辣根過氧化物酶(SPA-HRPO)偶聯(lián)進(jìn)行神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體抗體的免疫細(xì)胞化學(xué)定位。21在進(jìn)行電診斷測試犬中，肌肉活檢組織用于免疫細(xì)胞化學(xué)檢測，在所有其他犬中，病犬的血清和儲(chǔ)存的正常犬肌肉被用于這項(xiàng)測試。
重癥肌無力病犬的典型治療方式有：抗膽堿酯酶藥物、免疫抑制藥物、抗菌藥物(用于吸入性肺炎)和營養(yǎng)支持。營養(yǎng)支持的類型被細(xì)分為兩類：高位喂養(yǎng)和管狀喂養(yǎng)(如胃造口術(shù)、空腸造口術(shù))。記錄每個(gè)病犬的治療方式。根據(jù)病史和臨床結(jié)果將病犬分組。犬分為3組：(1)無四肢肌無力，(2)有四肢肌無力但無急性起病體征，(3)有四肢肌無力并有急性起病體征。用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較年齡和乙酰膽堿受體抗體濃度在不同組間的分布，用似然比檢驗(yàn)檢驗(yàn)不同組間性別分布的差異。22,23典型錯(cuò)誤率小于或等于5%被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)顯著性。用生存函數(shù)估計(jì)的乘積極限法和對數(shù)秩檢驗(yàn)比較不同組別的死亡率數(shù)據(jù)。24失敗事件定義為重癥肌無力繼發(fā)的自然死亡或因呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的安樂。采用回歸模型和似然比檢驗(yàn)，對重癥肌無力組控制后的主要治療效果以及這些因素之間的交互作用進(jìn)行評估。用回歸模型和似然比檢驗(yàn)來評估重癥肌無力組控制后的主要治療效果以及這些因素之間的交互作用。24
結(jié)果
特征描述
25只犬的品種為：4只金毛獵犬、3只德國牧羊犬、2只拉布拉多獵犬、2只秋田犬和2只迷你臘腸，其他品種每個(gè)品種不超過一只。25只中有16只(64%)是去勢的母犬，7只(28%)是去勢的公犬，2只(8%)是完好的公犬。25只犬平均年齡6.65歲(20個(gè)月~14歲)，中位年齡7.0歲。平均年齡和中位年齡以下的犬主要是雄性，而平均年齡和中位年齡以上的犬大致平均分布在兩種性別之間(圖1)。臨床癥狀起病年齡呈雙峰分布，兩種模式分別為3歲和10歲(圖1)。3組重癥肌無力犬的年齡和性別分布無明顯差異。
病史和臨床發(fā)現(xiàn)
發(fā)現(xiàn)25只犬中有21只(84%)有巨食癥；其中20只犬在發(fā)病后不久被診斷為吸入性肺炎，1只犬在*發(fā)病3個(gè)月后被診斷為吸入性肺炎。9只(36%)犬面部肌肉無力，8只(32%)犬嘔吐反射減弱。3只犬通過踝關(guān)節(jié)軟骨和聲帶外展不良診斷為喉肌無力；其中1只犬有發(fā)聲改變的病史。另外2只犬基于嗓音變化史被認(rèn)為存在喉部無力，這2只犬中的1只，基于聲音改變、呼吸困難和吸氣性喘鳴史，通過靜脈注射依酚氯銨緩解。
25只犬中有9只(36%)沒有四肢肌無力的歷史或臨床證據(jù)(表1)。這9只犬中有7只(78%)有巨食癥和吸入性肺炎的證據(jù)，其余2只在透視檢查中食道動(dòng)力降低，沒有明顯的巨食癥。9只犬中有3只(33%)無四肢肌無力，分別出現(xiàn)面部、咽部和喉部肌肉無力。其中一例病犬有胸腺瘤，已通過手術(shù)切除。
表1 9例無四肢肌無力犬的臨床研究結(jié)果（局灶型重癥肌無力）
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25只犬中有16只(64%)有四肢肌無力(表2和表3)；這16只犬中有14只(88%)也有巨食癥，6只(38%)有面部肌肉無力，5只(31%)有咽肌無力，3只(19%)有喉肌無力。一只犬有單側(cè)上瞼下垂和斜視的證據(jù)。在這16只犬中有5只(31%)，巨食肌是非四肢(局灶型)肌肉受累的征兆。在這16只犬中有9只(56%)主要(3/16；19%)或*(6/16；38%)與下肢無力相關(guān)。在16只患有四肢肌無力的犬中，只有6只(38%)有與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的無力的病史或臨床證據(jù)。其中4只犬(4/16；25%)在出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀后72小時(shí)內(nèi)急性發(fā)作，病情進(jìn)展迅速，導(dǎo)致非臥床性四肢癱瘓和嚴(yán)重的呼吸體征(表3)。
表2 12例四肢肌無力和臨床癥狀無非急性發(fā)病犬的臨床研究結(jié)果（全身型重癥肌無力）
T,P 前后肢同等受累； PE 僅累及后肢（骨盆肢體）；PP，主要累及后肢（前肢受累較弱）
同時(shí)伴有上瞼下垂和斜視
T,P 前后肢同等受累； PP，主要累及后肢（前肢受累較弱）
依酚氯銨測試
16只犬中有8只患有非急性發(fā)作的先天性肌無力，4只犬均患有急性發(fā)作的四肢肌無力，分別進(jìn)行了依酚氯銨試驗(yàn)(肌腱反饋試驗(yàn))；8只犬中有6只(75%)和4只犬中有2只(50%)檢測為陽性。
重復(fù)神經(jīng)刺激
對3例無四肢肌無力的病犬和10例有四肢肌無力的病犬(包括2例有急性發(fā)作體征的犬)進(jìn)行重復(fù)神經(jīng)刺激。對重復(fù)的脛骨或腓神經(jīng)刺激，3例無四肢肌無力的犬(100%)、7例(7/8, 88%)無急性發(fā)作體征的犬和1例(1/2, 50%)有急性發(fā)作臨床體征的犬的CMAP均下降。
在電診斷試驗(yàn)中，對1只無四肢肌無力、5只無急性發(fā)作體征的犬和1只有急性發(fā)作臨床體征的犬進(jìn)行靜脈注射依得芬銨。靜脈注射依酚氯銨可減輕或消除運(yùn)動(dòng)相關(guān)的無力。7只犬中除1只外都對重復(fù)神經(jīng)刺激均有TAL反應(yīng)；這1只犬為非急性四肢無力。
乙酰膽堿受體抗體濃度
3組重癥肌無力犬的乙酰膽堿受體抗體濃度如圖2所示。乙酰膽堿受體抗體濃度范圍為0.74~34.1 nM/L(平均值6.41nM/L；中位數(shù)2.49 nM/L；參考范圍0.6 nM/L)。3組重癥肌無力犬乙酰膽堿受體抗體中位數(shù)分別為：無四肢肌無力犬1.16 nM/L(四分位間距=1.05~2.10 nM/L)，無急性臨床癥狀的四肢無力犬2.97 nM/L(四分位間距1.82~6.40nW)；犬四肢無力和急性發(fā)作的臨床表現(xiàn)，18.80 NM/L(四分位間距，12.40-25.00 NML)。急性起病組和四肢肌無力組的乙酰膽堿受體抗體平均濃度顯著高于其他兩組(P=0.015)。其余12只有四肢肌無力犬的乙酰膽堿受體抗體濃度(4.86 nM/L)高于無四肢肌無力犬(3.84nW)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖2獲得性重癥肌無力犬的乙酰膽堿受體抗體濃度：非四肢無力(病灶，9只)，非急性起病四肢無力(全身型，12只)，急性起病四肢無力(急性爆發(fā)性，4只)。方框代表四分位間距；方框內(nèi)的清晰線條代表中位數(shù)；方括號(hào)代表距離不超過四分位范圍1.5倍的接近值；水平線代表每個(gè)受體抗體的極值。
肌肉免疫細(xì)胞化學(xué)
在25只犬中，有24只通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色鑒定出與神經(jīng)肌肉接頭結(jié)合的抗體。4只出現(xiàn)急性臨床癥狀的犬中，有2只用免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測到抗橫紋肌抗體(橫紋肌抗體)和抗肌肉終板抗體。在3只出現(xiàn)急性臨床癥狀的犬中，有一只有縱隔腫塊，由淋巴濾泡組成。SPAHRPO染色陽性。
治療
5只無四肢肌無力的犬(56%)、5只非急性四肢肌無力的犬(42%)和所有急性起病的四肢肌無力的犬(100%)接受了抗膽堿酯酶藥物治療。上述各組中分別有2只犬(40%)、7只犬(58%)和1只犬(25%)接受免疫抑制治療(潑尼松和/或硫唑嘌呤)。1只犬單用硫唑嘌呤，1只單用硫唑嘌呤和潑尼松，其余8只單用強(qiáng)的松。除一名病犬沒有嘗試治療外，所有有吸入性肺炎證據(jù)的犬都接受了抗菌藥物治療。沒有任何一只急性發(fā)作的四肢肌無力的犬嘗試營養(yǎng)支持。非四肢無力組4只犬(44%)經(jīng)胃造瘺管喂養(yǎng)。本組中有2只犬(22%)采用高位喂養(yǎng)作為營養(yǎng)支持手段。非急性四肢無力組3只(25%)采用胃造瘺管喂養(yǎng)，1只(8%)采用空腸造口管喂養(yǎng)，2只(17%)采用PO高位喂養(yǎng)。
結(jié)果
25只犬中有12只(48%)死亡(5只/25只)或安樂(7只/25只)。
時(shí)間（天）
圖3。非四肢(病灶，n=9)的存活概率。后天性重癥肌無力犬非急性發(fā)作(全身性，n=121，急性發(fā)作(急性發(fā)作，n=4)。存活時(shí)間被縮短到100天，因?yàn)樵谶@之后沒有發(fā)生可歸因于重癥肌無力的死亡。
入院2周。所有這些病犬都患有吸入性肺炎，他們的死亡都?xì)w因于他們嚴(yán)重的呼吸道疾病。12例病犬中有6例進(jìn)行了尸檢。另有一名病犬在確診后不久被安樂，沒有嘗試任何治療。這位病犬還患有嚴(yán)重的吸入性肺炎。1例病犬對抗膽堿酯酶治療反應(yīng)良好，但在診斷后2周因業(yè)主不依從而被安樂。2只犬的情況在治療后保持不變，而6名病犬的病情有所改善(但他們的臨床體征沒有緩解)。這6只犬中有一只在入院大約2個(gè)月后因嚴(yán)重的呼吸道疾病而被安樂。3只犬經(jīng)治療后臨床癥狀消失，但其中1只在入院2個(gè)月后再次出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸癥狀并死于呼吸衰竭。
出現(xiàn)急性臨床癥狀的4只犬中，有2只在入院72小時(shí)內(nèi)死亡，顯然是死于呼吸衰竭。這兩只病犬死前都表現(xiàn)出呼吸困難。另2只犬在入院后1周內(nèi)因吸入性肺炎反應(yīng)不良而接受安樂。出現(xiàn)急性臨床癥狀的4只犬中有3只有尸檢。3只犬中有1只在尸檢時(shí)被診斷出胸腺瘤，盡管在以前的胸片上沒有發(fā)現(xiàn)。另一只犬尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)由淋巴濾泡組成的縱隔腫塊，被解釋為淋巴增生。這個(gè)腫塊在胸片上可以辨認(rèn)出來。
有四肢肌無力和急性臨床體征的犬的1年死亡率顯著高于其他兩組(P=0.002)(圖3)。其余12只有四肢肌無力的犬與9只無四肢肌無力的犬的死亡率無顯著性差異。病犬入院后一年內(nèi)死亡或安樂的原因是與肌無力有關(guān)的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病。25只重癥肌無力犬的1年存活率為40.4%。
調(diào)整重癥肌無力類型后，免疫抑制劑的使用顯著降低了病死率(P=0.001)。對病犬生存的免疫抑制治療效果沒有明顯的改變，盡管只有2只非四肢無力犬和1只急性起病四肢無力犬接受了免疫抑制治療，但其他治療方法對病犬存活率均無顯著影響。
討論
這份報(bào)告中的犬表現(xiàn)出許多以前在后天患重癥肌無力的犬身上發(fā)現(xiàn)的特征。1-3,18,19這項(xiàng)研究還揭示了這種疾病以前沒有描述的方面。獲得性重癥肌無力的臨床表現(xiàn)有多種類型，其中一種表現(xiàn)為急性起病和嚴(yán)重臨床體征進(jìn)展迅速。與之前對這種疾病的描述不同的是1,3,5，在患有四肢肌無力的病犬中，運(yùn)動(dòng)性無力既不是一種突出的歷史表現(xiàn)，也不是一種臨床表現(xiàn)。在這項(xiàng)研究中，大多數(shù)患有四肢肌無力的犬都有骨盆四肢無力的傾向。后，不管獲得性重癥肌無力的臨床形式如何，免疫抑制劑的使用與病犬存活率呈正相關(guān)。
獲得性肌wei suo側(cè)索硬化癥的臨床表現(xiàn)多種多樣，常常給人類的診斷帶來挑戰(zhàn)。10,15,16雖然“典型"重癥肌無力病犬經(jīng)歷了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的全身性肌肉無力，并隨著休息而改善，但人們對這種疾病的不同臨床表現(xiàn)促使了幾種分類方案的發(fā)展。其中大多數(shù)為局灶型眼型和全身型重癥肌無力；后者以四肢肌無力為特征，并進(jìn)一步分為輕度、中度和重度三種類型。10，12,14,15,17局灶型眼肌wei suo癥的特點(diǎn)是由于上瞼提肌無力引起的眼瞼下垂，以及由于眼外肌無力引起的復(fù)視。局灶型眼肌無力病犬無四肢肌無力的臨床癥狀，而全身型重癥肌無力病犬常見眼部癥狀10,12,14-18，輕度全身型重癥肌無力病犬沒有或輕度球部肌肉受累，四肢和軀干肌無力逐漸發(fā)展。中度全身型重癥肌無力與輕度全身型重癥肌無力的不同之處在于有更嚴(yán)重的球部癥狀。重度全身型重癥肌無力以嚴(yán)重的延髓和呼吸肌受累為特征，軀干和四肢肌肉的損害更為嚴(yán)重，重度全身型重癥肌無力的另一個(gè)顯著特征是臨床體征起病快、進(jìn)展快。與其他類型的重癥肌無力相比，重癥全身性重癥肌無力病犬的預(yù)后一般較差。12,15,17
近對犬獲得性重癥肌無力局灶型形式的描述表明，有必要研究該病的臨床形式，并制定具體的分類方案。這項(xiàng)研究描述了犬獲得性重癥肌無力的臨床形式，其中一些以前沒有報(bào)道過。人類存在血清陰性的獲得性重癥肌無力，相信在犬類中也有。由于診斷血清陰性重癥肌無力的標(biāo)準(zhǔn)沒有很好地定義，然而，這項(xiàng)研究只包括血清陽性的病犬。在這項(xiàng)研究中明顯代表過多的品種包括金毛獵犬（4）和德國牧羊犬（3）3,7,8,19,21。本研究中所見的雙峰年齡分布在以往的人和犬獲得性重癥肌無力的報(bào)道中也有描述。7,19,21
根據(jù)人類獲得性重癥肌無力的分類系統(tǒng)，本研究中9只未表現(xiàn)出四肢肌無力的犬為局灶型重癥肌無力。由于30%至50%的局灶型重癥肌無力病犬乙酰膽堿受體抗體血清陰性(與之相比，全身性重癥肌無力病犬為10%至15%)，犬的局灶型獲得性重癥肌無力的患病率可能高于本研究的建議，僅限于血清陽性病犬。這9例病犬表現(xiàn)出不同程度的食道、面部、咽部和喉部肌肉無力。有趣的是，雖然所有9名病犬都有吸入性肺炎的證據(jù)，但其中2例(22%)沒有巨食癥的放射學(xué)證據(jù)，這2只犬代表了一種以前沒有在犬身上描述的獲得性M G的臨床形式。在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的重癥肌無力的局灶型形式與人類所描述的不同，因?yàn)檫@9只犬都不能被歸類為局灶型眼部重癥肌無力。由于在犬身上不太可能檢測到雙倍體，所以對犬的局灶型眼肌無力的診斷將*依賴于眼瞼下垂的檢測。局灶型重癥肌無力犬均未出現(xiàn)上瞼下垂。所謂的“球"肌無力，如局灶型重癥肌無力組所見，在獲得性重癥肌無力病犬中是一種常見的早期發(fā)展；然而，這種無力通常與眼外肌或附件肌有關(guān)。15，17
本研究中的25只犬中有16只(64%)有四肢肌無力，但這16名病犬中只有2名缺乏食道、面部、咽部或喉部肌肉無力的證據(jù)。這組病犬特別感興趣的是骨盆四肢肌肉組織對疾病過程的易感性明顯增加(56%的犬)。在全身型重癥肌無力病犬中，胸部四肢肌肉通常比骨盆四肢肌肉受到的影響更大。12雖然在犬身上也描述了胸肢無力的優(yōu)勢，但本研究中的病犬都沒有這樣的臨床表現(xiàn)。27人和犬在肢體肌肉敏感性方面存在差異的原因尚不清楚。
令人驚訝的是，在患有四肢肌無力的犬中，只有不到40%的犬有歷史或臨床證據(jù)表明，在運(yùn)動(dòng)過程中或運(yùn)動(dòng)后，臨床體征惡化。在患有全身性重癥肌無力的人中，疾病的波動(dòng)性質(zhì)在早期通常是微妙的，醫(yī)生初沒有意識(shí)到，導(dǎo)致診斷的延遲。12另外，一些患有重癥肌無力的人在他們的無力程度上沒有表現(xiàn)出可變性。也許這些犬的一些臨床體征的波動(dòng)性質(zhì)非常微妙，以至于沒有被主人和獸醫(yī)發(fā)現(xiàn)。這組中的12只沒有急性臨床癥狀的犬為全身性肌無力。
在人類中，有一個(gè)嚴(yán)重的全身性重癥肌無力的亞型，被稱為急性暴發(fā)型重癥肌無力。這種罕見的肌wei suo側(cè)索硬化癥病犬表現(xiàn)出四肢和延髓肌肉無力的快速發(fā)展和進(jìn)展。15，17這種臨床形式的重癥肌無力往往與預(yù)后不良有關(guān)，主要是由于嚴(yán)重的呼吸肌疾病。胸腺瘤在急性暴發(fā)型重癥肌無力病犬中的陽性率很高，胸腺瘤病犬的乙酰膽堿受體抗體濃度以及針對橫紋肌成分的抗體也往往*。9,12,15,17人們認(rèn)為，腫瘤胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的抗原表位與骨骼肌的乙酰膽堿受體和細(xì)胞骨架蛋白的抗原表位相似，對這些表位的免疫應(yīng)答導(dǎo)致了高水平的橫紋肌和乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生，28-31因此，我們認(rèn)為胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的抗原表位與骨骼肌的乙酰膽堿受體和細(xì)胞骨架蛋白的抗原表位相似，對這些表位的免疫應(yīng)答導(dǎo)致了高水平的橫紋肌和乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生。據(jù)我們所知，胸腺瘤與重癥肌無力之間的關(guān)系已經(jīng)確立，但在患重癥肌無力的犬身上，胸腺瘤的出現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性尚未得到證實(shí)。急救措施，如輔助通氣、免疫抑制治療和血漿置換已在急性暴發(fā)型重癥肌無力病犬中取得了一些成功。32本研究中的16只犬中有4只表現(xiàn)出快速發(fā)展和進(jìn)展的臨床體征，類似于人類所描述的急性暴發(fā)型重癥肌無力。根據(jù)人類的分類方案，這4只犬為急性暴發(fā)型重癥肌無力，以區(qū)別于其余12只沒有急性起病和迅速發(fā)展的臨床體征的犬(全身型重癥肌無力)。
獲得性重癥肌無力被許多臨床醫(yī)生認(rèn)為是一種全身性神經(jīng)肌肉疾病，可以有局灶型臨床癥狀。重復(fù)的周圍神經(jīng)刺激可能會(huì)顯示一些臨床體征僅提示眼外肌受累的人的四肢肌受累。14,33在本研究中進(jìn)行電診斷測試的3只局灶型重癥肌無力犬中，觀察到重復(fù)刺激腓骨或脛骨1神經(jīng)時(shí)，四肢肌的wei suo反應(yīng)。此外，許多眼局灶型重癥肌無力病犬在臨床癥狀出現(xiàn)一年內(nèi)就會(huì)進(jìn)展為全身型，這表明局灶型重癥肌無力是進(jìn)行性全身性疾病的早期表現(xiàn)?；?/span>局灶型重癥肌無力的犬中沒有一只進(jìn)展為全身型。因?yàn)檫@些犬中的大多數(shù)在出現(xiàn)后不久就死于吸入性肺炎，它們可能根本沒有機(jī)會(huì)表現(xiàn)出這種疾病進(jìn)展。盡管眼局灶型重癥肌無力病犬的乙酰膽堿受體抗體滴度往往低于全身型重癥肌無力病犬，但乙酰膽堿受體抗體濃度與疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性尚不明顯。6,13,14,16,17急性暴發(fā)型重癥肌無力的4只犬的乙酰膽堿受體抗體平均濃度顯著高于其他2組。然而，局灶型重癥肌無力病犬與12例全身型重癥肌無力病犬之間乙酰膽堿受體抗體平均濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明，與人類重癥肌無力相似，獲得性重癥肌無力犬乙酰膽堿受體抗體濃度與臨床癥狀的嚴(yán)重程度或分布之間不存在簡單的相關(guān)性。
不同乙酰膽堿受體之間以及不同乙酰膽堿受體抗體之間的差異可能是重癥肌無力病犬臨床癥狀嚴(yán)重程度和分布差異的部分原因。人的眼外肌與附件肌在組織學(xué)上是不同的。34此外，個(gè)體內(nèi)不同肌肉的乙酰膽堿受體之間存在抗原性差異。除了乙酰膽堿受體的差異，人和犬的獲得性重癥肌無力的抗體反應(yīng)本質(zhì)上是異型的，由許多針對乙酰膽堿受體不同抗原決定因素的不同抗體組成。2.6.8重癥肌無力病犬的臨床癥狀分布可能反映了該病犬特定乙酰膽堿受體抗體的抗原特異性，以及這些抗體與該病犬特定抗原型乙酰膽堿受體的反應(yīng)方式。因此，具有針對咽肌乙酰膽堿受體的大多數(shù)循環(huán)乙酰膽堿受體抗體的病犬，與附件肌乙酰膽堿受體親和力較弱的病犬，很可能表現(xiàn)為局灶型重癥肌無力。
不同重癥肌無力病犬乙酰膽堿受體抗體降低骨骼肌乙酰膽堿受體數(shù)量的體外功能存在差異，且與臨床病情嚴(yán)重程度相關(guān)。35因此，疾病的臨床嚴(yán)重程度可能部分取決于病犬乙酰膽堿受體抗體群體的相對效力，部分取決于存在的抗體數(shù)量。
抗膽堿酯酶藥物一直被認(rèn)為是人類和犬的主要治療藥物，而治療獲得性重癥肌無力的爭議的方面可能是免疫抑制藥物的使用。1,2,4,6,11,19因?yàn)楹芏嗷贾匕Y肌無力的犬都會(huì)患吸入性肺炎，所以免疫抑制治療可能會(huì)加重這些病犬的呼吸系統(tǒng)疾病。皮質(zhì)類固醇治療也可能導(dǎo)致病犬神經(jīng)肌肉無力的惡化。相反，也有證據(jù)表明皮質(zhì)類固醇可以直接促進(jìn)神經(jīng)肌肉傳遞。6免疫抑制療法是我們調(diào)查中顯著降低病犬死亡率的治療方式。應(yīng)該指出的是，大多數(shù)(70%)接受免疫抑制治療的犬都有吸入性肺炎的放射學(xué)證據(jù)。這些結(jié)果支持免疫抑制藥物在治療獲得性重癥肌無力犬中的作用比之前提出的更重要。
我們?yōu)楸敬握{(diào)查確定的犬獲得性重癥肌無力的臨床類型設(shè)計(jì)了一個(gè)分類方案。由于其嚴(yán)重和不尋常的性質(zhì)，這種急性暴發(fā)型的疾病被認(rèn)為是全身型重癥肌無力的一個(gè)單獨(dú)類別。與快速發(fā)展的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元型無力相關(guān)的典型疾病癥狀包括扁虱麻痹、多神經(jīng)根神經(jīng)炎和肉毒桿菌中毒。36臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到急性暴發(fā)性重癥肌無力可以模仿這些情況。在這項(xiàng)調(diào)查中，“典型"重癥肌無力病犬相對較少的原因尚不清楚。一種可能性是，患有“典型"重癥肌無力的病犬很容易辨認(rèn)，這些病犬更有可能在當(dāng)?shù)亟邮苤委?，而不是轉(zhuǎn)診到教學(xué)機(jī)構(gòu)。另一種可能性是，對患有重癥肌無力的犬的“經(jīng)典"描述并不能真正反映大多數(shù)患有這種疾病的犬。本研究結(jié)果表明，犬的獲得性重癥肌無力和人類的獲得性重癥肌無力一樣，是一個(gè)由多種臨床形式組成的疾病過程。希望對犬獲得性重癥肌無力的臨床表現(xiàn)的了解將有助于臨床醫(yī)生對這種疾病作出準(zhǔn)確和及時(shí)的診斷，并有助于預(yù)后。
來源：Dewey C W , Bailey C S , Shelton G D , et al. Clinical Forms of Acquired Myasthenia Gravis in Dogs: 25 Cases (1988–1995)[J]. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2010, 11(2):50-57.
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