復(fù)方制劑是由多個(gè)成分或多個(gè)組分所組成的單一制劑，各成分或組分具有一定的配伍和配比關(guān)系。復(fù)方制劑正逐漸成為化藥企業(yè)進(jìn)行戰(zhàn)略布局時(shí)選擇的重要細(xì)分賽道。

復(fù)方制劑開發(fā)過程中會(huì)面臨藥物組分選擇、穩(wěn)定性、釋放速率等制劑工藝技術(shù)壁壘，各組分溶出釋放行為的差異會(huì)極大影響藥物療效。我國(guó)藥品監(jiān)管部門也已經(jīng)關(guān)注到原料藥的不同晶型可能對(duì)藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性造成影響，并提出《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

在復(fù)方制劑開發(fā)過程中，測(cè)定不同原料藥組分的表觀溶出度，研究晶型、粉碎處理工藝、混合配比等因素對(duì)各原料藥組分溶出釋放的影響，能夠?yàn)橹苿┕に囋O(shè)計(jì)和優(yōu)化提供極大的幫助。

流池法溶出系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于原料藥的表觀溶出度測(cè)定，例如歐洲藥典2.9.43. APPARENT DISSOLUTION，此測(cè)定方法使用流池法的粉末池裝置，適用于較少量且單一的原料藥粉末的表觀溶出度測(cè)定。

流池法（USP  Apparatus 4)

銳拓RT7流池法溶出系統(tǒng)

當(dāng)我們研究復(fù)方制劑中原料藥的表觀溶出度時(shí)，需要將多種原料藥按照處方比例混合后進(jìn)行測(cè)試，甚至需要添加等同于制劑處方的原料藥用量。此時(shí)，待測(cè)原料藥的量會(huì)更多，內(nèi)徑細(xì)小的粉末池體內(nèi)會(huì)堆積大量待測(cè)樣品，粉末之間的堆積效應(yīng)會(huì)對(duì)其溶出速率造成較大的影響。

流池法 · 粉末池裝置

為了減少原料藥粉末的堆積效應(yīng)，本次研究使用22.6mm內(nèi)徑的大流通池進(jìn)行原料藥的表觀溶出度測(cè)定。大量的原料藥能夠被充分均勻平鋪在流通池內(nèi)，盡可能減少堆積效應(yīng)對(duì)原料藥真實(shí)溶出速率的影響。

流池法 · 大池裝置

待測(cè)復(fù)方制劑含有兩個(gè)組分（原料藥A，原料藥B），且制劑處方中兩種原料藥的用量差異較大。本研究將對(duì)單一組分和混合組分進(jìn)行表觀溶出度測(cè)定，同時(shí)考察不同pH環(huán)境和不同生產(chǎn)工藝對(duì)待測(cè)原料藥的表觀溶出度的影響。

pH值對(duì)原料藥表觀溶出度的影響

在不同pH值溶出介質(zhì)中，測(cè)定單一原料藥的表觀溶出度，以研究釋放環(huán)境pH值變化對(duì)原料藥表觀溶出度的影響程度。

復(fù)方制劑中兩種組分（原料藥A，原料藥B）各自在pH1.2和pH4.5溶出介質(zhì)中的表觀溶出度測(cè)定結(jié)果如下圖所示。測(cè)試結(jié)果顯示，兩種組分原料藥的表觀溶出度均對(duì)pH值有較高依賴性，并均隨pH值的降低而溶出加快。進(jìn)一步地，我們發(fā)現(xiàn)釋放環(huán)境pH值對(duì)原料藥B的表觀溶出度的影響更大。

混合狀態(tài)下兩種組分原料藥的表觀溶出度

按照復(fù)方制劑處方的用量比例，對(duì)兩種組分的原料藥進(jìn)行混合，并測(cè)定在混合狀態(tài)下兩種原料藥在不同pH值溶出介質(zhì)中的表觀溶出度。

測(cè)試結(jié)果如下圖所示。在不同的pH環(huán)境中，原料藥A的表觀溶出度均快于原料藥B。隨著pH值由1.2上升到4.5，兩種原料藥的表觀溶出度差異變得更大。

另外，兩種原料藥在混合狀態(tài)與單一成分狀態(tài)下的表觀溶出度并沒有顯著差異，可以初步判斷兩種組分并不會(huì)相互影響其溶出釋放速率。

生產(chǎn)工藝對(duì)原料藥表觀溶出度的影響

在前面研究測(cè)試的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步考察了不同生產(chǎn)工藝原料藥的表觀溶出度。根據(jù)各組分的測(cè)試數(shù)據(jù)，分析不同生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)對(duì)原料藥表觀溶出度的影響。更進(jìn)一步地，我們使用流池法對(duì)復(fù)方制劑成品進(jìn)行了體外釋放度測(cè)定，完成了整個(gè)復(fù)方制劑開發(fā)周期從原料藥到制劑成品的溶出釋放研究。（由于技術(shù)保密協(xié)議，相關(guān)研究細(xì)節(jié)和測(cè)試結(jié)果不予以公開。）

傳統(tǒng)溶出方法（籃法、槳法）在進(jìn)行原料藥粉末表觀溶出度測(cè)定時(shí)有很大的局限性，例如：原料藥粉末在投藥后會(huì)漂浮在液面上（槳法）、原料藥粉末會(huì)從轉(zhuǎn)籃的網(wǎng)孔中漏出（籃法）、易溶原料藥會(huì)在溶出杯中快速釋放導(dǎo)致無(wú)法測(cè)定溶出曲線、難溶原料藥可能會(huì)在溶出杯底堆積導(dǎo)致整體溶出速率變慢且缺乏區(qū)分力。

得益于近年來(lái)流池法溶出裝置的創(chuàng)新和發(fā)展，我們可以用更加科學(xué)的分析手段來(lái)研究復(fù)方制劑中多組分原料藥的表觀溶出度。進(jìn)一步地，憑借銳拓RT7流池法溶出系統(tǒng)獨(dú)門快速取樣技術(shù)，取樣間隔可以達(dá)到最快30秒，從而更精準(zhǔn)地測(cè)定速釋易溶型原料藥的表觀溶出度。