糖尿病和高血壓在慢性腎臟病中的協(xié)同作用機制

時間：2022/2/21閱讀：374

據(jù)了解，當(dāng)前慢性腎臟?。–KD）已成為威脅國人健康的主要疾病之一。我國約有 1.2 億 CKD 患者，患病率高達(dá) 10.8% 。近年來，隨著社會人口老齡化以及生活方式的改變，糖尿病、肥胖等代謝性疾病的高發(fā)也加劇了糖尿病腎?。―KD）發(fā)病率的提高。

CKD 經(jīng)常發(fā)展為終末期腎臟病（ESRD），并大大增加心血管疾病的風(fēng)險。CKD 的易患因素主要有：性別、年齡、家族史、吸煙、肥胖、高血壓（HT）和糖尿?。?/span>DM）。其中，CKD 和 ESRD 最常見的兩種病因是 DM 和 HT。

目前治療 CKD 的策略包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）、血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）控制血壓 (BP)，以及控制血糖和血脂。然而，目前的治療只能減緩而不是阻止 CKD 向 ESRD 的進(jìn)展，需要更多的研究來更好地了解 DM 和 HT 如何相互作用導(dǎo)致 CKD。

美國密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一項研究曾重點關(guān)注了與 DM 和 HT 相關(guān)的腎損傷的發(fā)病機制。文章名為《Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress.》。該研究表明 DM 中的高血糖和其他代謝變化在不同類型的腎小球細(xì)胞中引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和線粒體（MT）適應(yīng)。這些適應(yīng)性似乎使細(xì)胞更容易受到 HT 誘導(dǎo)的機械應(yīng)力。機械傳感器的過度激活，可能通過瞬時受體電位陽離子通道亞家族C成員6（TRPC6），導(dǎo)致鈣（Ca²⁺）穩(wěn)態(tài)受損，并進(jìn)一步加劇 ER 應(yīng)激和 MT 功能障礙，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和腎小球損傷。

目前關(guān)于糖尿病腎病和高血壓腎病與機械應(yīng)力之間的關(guān)系及潛在機制的探索還不深入，而此研究涉及的機械應(yīng)力內(nèi)容將有助于我們更好地了解其與 CKD 的內(nèi)在關(guān)系。

HT 增加糖尿病腎臟的機械應(yīng)力

腎小球毛細(xì)血管的高壓維持血漿的向外流動，同時在毛細(xì)血管壁上引起牽張應(yīng)力，并傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞。同時，超濾液連續(xù)流入鮑曼囊會對足細(xì)胞和壁上皮細(xì)胞產(chǎn)生剪切應(yīng)力。

以前的研究表明，在生理和病理條件下，機械應(yīng)力可能會促進(jìn)足細(xì)胞脫落。受損的足細(xì)胞失去增殖能力，可促進(jìn)腎小球硬化進(jìn)展。隨著腎單位數(shù)量的減少，腎小球內(nèi)壓增加，殘存腎小球受到更高機械應(yīng)力作用。腎小球毛細(xì)血管持續(xù)高壓進(jìn)一步損傷殘存足細(xì)胞，使腎臟血流動力學(xué)改變，屏障功能喪失，出現(xiàn)蛋白尿和腎功能進(jìn)行性減退。最終將導(dǎo)致腎小球硬化和終末期腎衰竭。

將機械應(yīng)力轉(zhuǎn)化為生化信號需要“機械傳感器"蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)可以感知機械力并誘導(dǎo)整個機械感覺復(fù)合體的生化變化，包括提供離子通道和細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)連接的錨定蛋白。

對機械應(yīng)力的反應(yīng)可能很大程度上取決于腎小球細(xì)胞類型。先前的研究表明，足細(xì)胞會失去應(yīng)力纖維并通過過度的機械拉伸來重組肌動蛋白細(xì)胞骨架。然而，內(nèi)皮細(xì)胞或系膜細(xì)胞可能會產(chǎn)生增加的肌動蛋白應(yīng)力纖維以響應(yīng)增加的機械應(yīng)力。明確不同細(xì)胞類型中的機械傳感器及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，了解對增加的機械應(yīng)力的適應(yīng)性反應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為不良反應(yīng)和細(xì)胞損傷，將有助于我們更好地了解 CKD 的發(fā)病機制。

機械應(yīng)力誘導(dǎo)的 Ca²⁺ 內(nèi)流可能加劇 DM 中的 ER 應(yīng)激和 MT 功能障礙并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

前有所述，機械應(yīng)力可通過機械敏感性離子通道和 ER 釋放 Ca²⁺誘導(dǎo)細(xì)胞 Ca²⁺內(nèi)流。在正常生理條件下，ER Ca²⁺釋放與Ca²⁺ 內(nèi)流變化之間存在緊密協(xié)調(diào)，從而能夠響應(yīng)生理刺激（例如MT 中Ca²⁺誘導(dǎo)的 ATP 生成）進(jìn)行 Ca²⁺ 信號傳導(dǎo)。在病理條件下，例如在 DM 或 HT 中，Ca²⁺內(nèi)流可能會短暫增強，以適應(yīng)代謝變化。然而，機械應(yīng)力誘導(dǎo)的慢性和過量的 Ca²⁺內(nèi)流可能會通過消耗 ER Ca²⁺存儲、增加細(xì)胞質(zhì)和 MT Ca²⁺濃度進(jìn)一步加劇 ER 應(yīng)激，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

該研究的綜述成果主要包括：

DM 中的高濾過與受損的腎臟自動調(diào)節(jié)有關(guān)，這使得動脈壓升高更容易通過機械傳導(dǎo)途徑傳遞到腎小球并誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。

包括 TRPC6、Piezo 和 P2X4 在內(nèi)的離子通道可能在通過增強 Ca²⁺內(nèi)流將機械應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)至下游細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

高血糖和 HT 可能在不同的腎小球細(xì)胞類型中誘導(dǎo) ER 應(yīng)激和 MT 功能障礙。MT 對代謝環(huán)境變化的適應(yīng)可能使細(xì)胞更容易受到高血壓引起的機械應(yīng)力的影響。Ca²⁺ 穩(wěn)態(tài)受損、ER 應(yīng)激和 MT 功能障礙可能協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡并促進(jìn)腎小球損傷的發(fā)展。

總之，該研究簡要描述了 HT 和 DM 與機械應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)信號之間的潛在關(guān)系，為 CKD 的治療策略以及未來的研究方向提供了一些思考。

參考文獻(xiàn)：Wang Z, do Carmo JM, da Silva AA, Fu Y, Hall JE. Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress. Curr Hypertens Rep. 2020 Feb 3;22(2):15. doi: 10.1007/s11906-020-1016-x. PMID: 32016622; PMCID: PMC7247617.

圖片來源：圖片來源于參考文獻(xiàn)

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