近兩日醫(yī)療板塊表現(xiàn)搶眼，是否行業(yè)又有新的變化和趨勢出現(xiàn)?自2014年追蹤行業(yè)至今，產(chǎn)業(yè)趨勢的判斷得到逐步驗證，我們始終堅守著這一未來醫(yī)學和制藥工業(yè)發(fā)展的必由方向。
2014年6月深度報告創(chuàng)建子行業(yè)全景研究框架，被市場廣泛采用，并獲得產(chǎn)業(yè)界好評;2015年3月深度報告，全市場提示液態(tài)活檢技術，目前已成為成為國內(nèi)外投資熱點;2015年9月，廈門CSCO產(chǎn)業(yè)鏈深度調(diào)研歸來，重點提示醫(yī)療板塊反彈機會，短期內(nèi)反彈幅度超過100%; 2015年12月政策梳理，深度剖析 “國家意志”;2016年1月推出重磅筆記《深度解秘華大基因IPO》，市場反響熱烈。
盡管前兩年醫(yī)藥板塊的部分主題和熱點(如可穿戴智能設備)今年已得到證偽和清算，但醫(yī)療仍然保持著持續(xù)的生命力，產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進速度和力度大超預期。作為“國家意志”和臨床剛需的雙重要求，今年3月份科技部發(fā)布了中國版醫(yī)學“白皮書”，資源配套和頂層設計大大助力行業(yè)加速發(fā)展。從驗證性的角度來看，腫瘤的個性化用藥領域過去3年收入口徑呈3-5倍的指數(shù)性增長，預計2016年仍會保持這樣的趨勢，利潤口徑的爆發(fā)式增長在未來1-2年將得以體現(xiàn)。
技術層面的東西已和市場探討了很多，今天本文主要闡述一個問題：大醫(yī)改背景下，醫(yī)療如何脫穎而出?
要解決這個問題，首先要理解醫(yī)療的商業(yè)模式和變現(xiàn)途徑。
一、模式眾多，醫(yī)療如何布局?
整個醫(yī)療板塊，我們一直在推薦腫瘤領域，一方面腫瘤是zui典型的基因組疾病，與基因的關系zui為密切，個體化差異極大，zui適宜醫(yī)療的發(fā)展;另一方面是考慮到其需求的剛性和緊迫性。
其實，從終端人群的規(guī)模來說，重大基因組疾病(腫瘤)<多基因調(diào)控的復雜慢性病(高血壓、糖尿病等)<健康人群，但從需求的剛性和粘性程度來考慮卻是相反的，即腫瘤大于慢性病大于健康人群。這三個人群對應三個不同的市場：伴隨診斷及個性化用藥指導、藥物不良反應及敏感性測試、基因體檢及遺傳信息咨詢。
首先，腫瘤是的剛需，殘酷地說，絕大部分腫瘤病人zui終都會走向一個終點，就是前線標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現(xiàn)，對病人來說都可能是100%的希望。因此，在經(jīng)濟條件允許的情況下，腫瘤領域的需求幾乎100%都是剛需。這個領域主要靠技術和服務能力驅(qū)動，對企業(yè)的要求很高。
第二個領域以高血壓、糖尿病為代表的復雜慢性疾病，由于臨床用藥選擇比較多，藥效差異顯著性沒那么大，副作用相對可控，而且病人對價格非常敏感，基于藥物基因組學的藥物不良反應及敏感性測試現(xiàn)階段科研意義略大于實用性。
第三個領域即消費級的基因檢測，zui是魚龍混雜。除非有明確的家族病史，普通健康人的基因體檢本質(zhì)上是一種消費品，更確切的說是信任品，類似的消費品還包括保健品、保險、以及**存儲等，其業(yè)務規(guī)模的zui終大小取決于營銷投入，包括廣告、營銷團隊的構架，的營銷方式之一就是抱住保險大軍的大腿。現(xiàn)階段來看，一般健康人群的基因組數(shù)據(jù)必須進行長時間的隨訪，并且結合其他臨床數(shù)據(jù)才具有可能變現(xiàn)的商業(yè)意義。當然，其科研意義和社會意義是值得肯定的。
二、那么腫瘤的醫(yī)療如何實現(xiàn)商業(yè)模式?
目前資本界，甚至科學界和產(chǎn)業(yè)界對醫(yī)療的商業(yè)模式存在諸多疑惑和誤解，在此我們來逐步剖析。
不得不提到一個女明星安吉麗娜朱莉，因檢測到BRAC1遺傳突變，為降低患癌風險而切除了雙側乳腺和卵巢，那么問題是朱莉是否一勞永逸了?
有科普文章說，她患乳腺癌的風險下降到5%以下。但殘酷的真相是，現(xiàn)實生活中概率論只適用于群體，對于個體而言，往往只有0和1。
朱莉所攜帶的BRAC1突變我們稱作基因型，zui終表現(xiàn)為乳腺癌或者卵巢癌稱作表型。從基因型到zui終的表型之間存在著復雜的表達調(diào)控機制。同樣的基因型可能對應不同的表型，相同的表型可能是由*不同的基因型造成的，并非一一對應。有沒有依據(jù)呢?這里插播一點學術內(nèi)容。
下圖是發(fā)表在2015年ASCO(美國臨床腫瘤學會年會)的一篇壁報文章(感謝思路迪熊磊博士提供)。橫軸代表基因變異類型，縱軸代表分布頻率，不同顏色代表不同的表型(黑色素瘤、肺癌、肝癌等等)?？梢钥吹交蜃儺愵愋统尸F(xiàn)“長尾分布” ，但對同一種變異類型所呈現(xiàn)的表型卻沒有固定模式，只是比例多寡不同，落實到病人個體上zui終結果是隨機的。
這就是為什么，安吉麗娜朱莉即便做了預防切除依然有可能罹患癌癥，zui終表現(xiàn)為其他癌癥表型的概率仍然高于一般人。(求朱莉此時的心理陰影面積?)
腫瘤的個體化差異如此強烈，因此現(xiàn)代醫(yī)學認識到，譬如同樣是肺癌病人，應該針對基因組信息制定不同的治療方案;而對于攜帶相同基因變異的肺癌、肝癌、胃癌等不同患者，依然有希望使用同樣的藥物治療。——這，就是醫(yī)療的醫(yī)學基礎：“同病異治”和“異病同治”。由此，診斷、治療需要一體化，基因診斷環(huán)節(jié)的作用變得的重要，成為zui先落地的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)。
醫(yī)學診斷的變現(xiàn)路徑莫出兩種——產(chǎn)品和服務，由此衍生出了兩種商業(yè)模式：伴隨診斷和個體化用藥指導。這兩種商業(yè)模式的出現(xiàn)，分別為一直以來臨床上普遍存在的兩個問題提供了解決方案，一是無效治療(非目標靶向人群，過度治療、“陪療”);二是“無藥可治”(前線治療無效，或者臨床上沒有標準化治療藥物，可實現(xiàn)跨適應癥用藥)。
舉兩個例子
案例一：藥物A在大規(guī)模試驗中效果不顯著，但在亞洲亞組人群敏感。后來發(fā)現(xiàn)藥物A只對攜帶某種特定基因突變類型的人群有效，這種突變分布在亞洲人群中的比例比白種人高出許多。這就是大名鼎鼎的“易瑞沙”，但這個輕描淡寫的過程的發(fā)現(xiàn)耗時很多年?，F(xiàn)在使用易瑞沙前都要先檢查患者是否攜帶EGFR突變。
案例二：患者B罹患“三陰乳腺癌”，這種癌癥外科手術易復發(fā)和轉移，放化療不敏感，臨床上無標準化治療藥物。但基因檢測發(fā)現(xiàn)其腫瘤組織中攜帶BRAF V600E突變(乳腺癌不常見，但常見于黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌)，使用對應靶向藥物威羅非尼療效顯著。
案例一就是伴隨診斷，案例二就是個體化用藥指導。
伴隨診斷的商業(yè)模式是非常容易理解的，使用靶向藥之前先測目標基因，驗證到靶點再用藥，目前很多大醫(yī)院已經(jīng)把EGFR等重要靶點的檢測做為腫瘤病人的常規(guī)診斷，市面上以PCR為代表的各種檢測試劑盒也比比皆是。其收費方式也比較多元化，可以賣給醫(yī)院檢驗科、可以向患者收費、也有賣到藥廠并隨靶向藥贈送的。近兩年，用于監(jiān)測腫瘤復發(fā)和轉移的ctDNA檢測試劑盒也陸續(xù)獲批。
但第二種個體化用藥指導的商業(yè)模式是比較難于理解的。如前文所言，絕大部分腫瘤病人zui終都會走向一個終點，就是前線標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現(xiàn)，對病人來說都可能是100%的希望。個體化用藥指導的模式之一就屬于為這些病人從絕望中尋找任何具有臨床證據(jù)支持的那一線希望，包含了國外已獲批國內(nèi)未獲批、國內(nèi)在其他適應癥上獲批、或者國內(nèi)外正在進行臨床試驗等等潛在治療藥物。
為了防止關鍵基因漏檢的情況，這種檢測需要涉及幾百個基因，必須做到“組學”的程度，因此客觀上，技術路徑的選擇需要二代測序?；驕y序技術是分子診斷的一種手段，但是不能用傳統(tǒng)的IVD商業(yè)模式去套用。我們此前一再強調(diào)，基因測序僅僅是醫(yī)學的一個技術基礎，但不*等同于醫(yī)療;二是這個產(chǎn)業(yè)賣的是服務，不像其他IVD 企業(yè)一樣賣的是產(chǎn)品，盡管國內(nèi)企業(yè)不生產(chǎn)測序儀，但是面對*zui大的臨床剛需市場，企業(yè)依然可以通過提供服務來*，本質(zhì)上這些公司承擔的是醫(yī)院本該做但目前又沒有能力做的事情。
有人疑惑，為什么當前階段，這種應用無法實現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)品化?為什么醫(yī)院自己無法開展而需外包?障礙有二，一是生物信息學人才的稀缺，醫(yī)院配不齊相關人手;二是測序得到的數(shù)據(jù)只是初步的結果，需要對這些變異進行解讀和注釋，就好比機器拍攝的CT 和MIR 的片子仍然需要醫(yī)生去看，后續(xù)基因變異的注釋，以及形成zui終指導醫(yī)生進行臨床實踐，需要對腫瘤和用藥的深入理解，其背后是專業(yè)的科學家的團隊，極大依賴企業(yè)的學術推廣能力和學術服務水平。
目前個性化用藥指導面向患者終端收費為16000-17000元，預計2016年全行業(yè)病例數(shù)保持3-5倍的增長趨勢達到2-3萬例，卻仍然不足全國每年390萬新增病人的1%，更別提750萬存量病人，市場遠沒有做足。
更大的故事——基因組大數(shù)據(jù)
這里指的是基因數(shù)據(jù)本身，暫不討論“賣水”模式的云存儲和云計算。相比健康人群，病人的數(shù)據(jù)更具有直接的商業(yè)意義。試想一下，全行業(yè)累積幾十萬甚至別的腫瘤病人大數(shù)據(jù)，涉及高達幾百個基因、幾十種藥物，并包含豐富的變異信息以及隨訪數(shù)據(jù)，再結合相關臨床數(shù)據(jù)，相當于歷*從未有過的大規(guī)模臨床試驗，通過對基因組變異信息和療效的相關性挖掘，今后將對指導、提高藥物開發(fā)、臨床試驗、診斷技術開發(fā)、預防篩查的效率，甚至建立疾病預警機制，具有不可估量的意義。未來的數(shù)據(jù)具有多少的挖掘的空間，如何實現(xiàn)價值的zui大化，相信不遠的將來世和、思路迪、燃石等公司將會為我們提供更多的答案。
三、回到主題，大醫(yī)改背景下，醫(yī)療如何脫穎而出?
zui近有一種主流觀點，說醫(yī)改的核心之一就是使醫(yī)生專業(yè)技能商品化、易得化，并且醫(yī)療服務的規(guī)模效益產(chǎn)生自通過技術手段將非核心環(huán)節(jié)逐步分攤給成本更低的人。如果我們將目光放長遠，醫(yī)療的興起是否順應了這種趨勢。
長期以來，我國的腫瘤治療以外科手術輔助放化療為中心，腫瘤外科醫(yī)生的地位如日中天。但是近些年新藥和新興技術不斷涌現(xiàn)，靶向用藥、免疫治療、細胞治療、重離子治療，手段越多，說明排列組合的形式越多，治療方案的選擇越復雜，無論在美國還是中國，醫(yī)生和患者陷入了一種窘境，不得不耗費巨大的精力去理解這些治療手段的獲益和風險的信息。我國腫瘤治療的核心也從手術做得好不好，逐步轉變到醫(yī)學決策和全程管理上，相應的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的作用也越來越顯著。
如果說外科醫(yī)生靠“手藝”，那內(nèi)科醫(yī)生靠的是 “見識”。手藝靠磨練，見識靠積累。外科醫(yī)生核心技能的標準化受益于醫(yī)療器械的發(fā)展，如大型影像設備、手術設備等，尤其在眼科、骨科等領域得到越來越多的應用。那內(nèi)科醫(yī)生“見識”的標準化該如何實現(xiàn)?其實，再厲害的腫瘤專家也不可能*具備浩如煙海的醫(yī)學儲備，全國范圍內(nèi)，除個別*專家，目前掌握zui多知識的并非臨床腫瘤醫(yī)生，而是做基礎研究的科學家們，也正是目前市場上*批“吃螃蟹的”創(chuàng)業(yè)者們。
腫瘤的個體化用藥指導的核心和本質(zhì)，正是通過技術手段和龐大的數(shù)據(jù)庫支持，將腫瘤醫(yī)生核心技能——醫(yī)學決策變得越來越易得。目前全中國的腫瘤病人幾乎都集中在大*醫(yī)院，或許有一天，隨醫(yī)學的普及和滲透，樓下的社區(qū)醫(yī)生在科技手段輔助下，也一樣能成為醫(yī)學決策主體，腫瘤治療成為了唾手可治的慢性病。
貌似想的太遠，以上僅是個人的一點遐思和愿景。
zui后、萬種矚目的“免疫細胞治療”
以上的分析只針對基因檢測，未包括免疫細胞治療技術。其作為“醫(yī)療”技術，奧巴馬沒提、科技部也沒提，國務院辦公廳3月4號文順帶一筆“推動大規(guī)模細胞培養(yǎng)及純化”，更多地針對的是單抗，可以看到，其受政策鼓勵的力度稍遜。
但從技術本身來說，CART細胞治療在血液系統(tǒng)腫瘤方面取得的成就確實是的。更嚴謹?shù)卣f，免疫細胞治療屬于基因編輯技術的衍生應用，基因編輯的理念和應用對于醫(yī)學發(fā)展是革命性的，并且以CART細胞治療技術作為*(參見我們2016年1月7日基因編輯專題報告《聞“基”起舞，改寫生命源代碼》)。
國外的細胞治療技術是按照藥品管理的，須嚴格進行一二三期臨床試驗，我國以前是按照治療技術管理，屬衛(wèi)計委管轄，普遍處于早期研發(fā)和臨床I期階段，后續(xù)政策的走向有一定的不確定性。既然是研發(fā)階段，自然會有風險，其zui后上市的成功率不言而喻，因此美股的科技股每開學術會議公布臨床結果也會經(jīng)常遭遇“黑天鵝”，即使是巨輪也說翻就翻。
但是，從A股投資的角度來看，其證偽的時間周期要比基因檢測長的多的多的多。并且催化劑方面，外有大藥廠紛紛布局，內(nèi)有國內(nèi)技術轉化報價節(jié)節(jié)攀高，后有美國臨床腫瘤學會年會ASCO召開在即，連續(xù)催化下，市場預期在認知差異下有望實現(xiàn)共振。
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