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2024-11-1 閱讀(133)
諾如病毒
硬化蛋白(Sclerostin, SOST)主要是骨基質(zhì)中成熟骨細(xì)胞分泌的，由SOST基因編碼具有抑制骨形成作用的糖蛋白。SOST最初是在兩種罕見病—硬化癥 (Sclerosteosis) 和范·布克文病 (Van Buchem’s disease) 的發(fā)病機制中被發(fā)現(xiàn)的。Sclerostin通過抑制經(jīng)典Wnt信號通路來控制成骨細(xì)胞的骨骼形成，并且它參與了多種不同骨骼疾病的發(fā)生過程。
每年全球有超過150萬的癌癥骨轉(zhuǎn)移患者。骨質(zhì)疏松癥是癌癥骨轉(zhuǎn)移的危險因素，抗骨質(zhì)疏松藥物已被用作癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療。在2019年上市的抗Sclerostin 抗體羅莫單抗(Romosozumab)已被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。羅莫單抗可結(jié)合骨間質(zhì)中的SOST促進成骨。
雖然硬化蛋白主要由骨細(xì)胞分泌，但在軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)。除骨外，在肺、腎、肝以及附睪、幽門括約肌、小腦和胚胎手中均發(fā)現(xiàn)有硬化蛋白。血清硬化蛋白水平升高在有或沒有腎臟疾病的人血管鈣化中被發(fā)現(xiàn)。另外也有文獻報道硬化蛋白在心臟、主動脈、冠狀動脈和外周動脈中也有表達(dá)。由此可見，硬化蛋白是一個潛力的藥物靶點。
SOST的作用機制與骨骼疾病
硬化蛋白是一種含有213個氨基酸的分泌性糖蛋白，相對分子量為40 kDa。人與小鼠和大鼠的硬化蛋白氨基酸序列同源性分別為88%和89%。硬化蛋白的表達(dá)可受到多種因素的調(diào)節(jié)，如機械應(yīng)力、氧、激素和轉(zhuǎn)錄因子等。硬化蛋白通過調(diào)節(jié)成骨前細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化和凋亡，有效抑制骨形成。硬化蛋白缺乏導(dǎo)致人和實驗動物的骨量增高。相反，小鼠的硬化蛋白過表達(dá)會導(dǎo)致骨量和體積的顯著減少。硬化蛋白含有一個半胱氨酸結(jié)，該結(jié)基序與同樣含有半胱氨酸結(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤（DAN）蛋白家族的差異篩選選擇基因畸變有20-24%的相似性。DAN蛋白已被證明通過拮抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）來抑制成骨。因此，早期的研究推測硬化蛋白也可作為BMP拮抗劑抑制骨形成。然而，隨后的研究證實，硬化蛋白對成骨的負(fù)面影響主要是通過阻斷 Wnt/β-catenin信號通路而不是BMP通路來實現(xiàn)的。Wnt蛋白對骨骼的形成和發(fā)育至關(guān)重要。硬化蛋白與低密度脂蛋白受體蛋白（LPR）5/6競爭性結(jié)合，減少其與Wnt蛋白和卷曲受體的結(jié)合，阻斷Wnt/β-catenin通路的激活，促進β-catenin的泛素化降解，阻斷其核輸入，抑制成骨功能造骨細(xì)胞。此外，一些研究表明，硬化蛋白在骨吸收中也起著重要作用。核因子（NFκB）配體受體激活因子（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）是破骨細(xì)胞分化活化的關(guān)鍵因子。骨保護素（OPG）是RANKL下調(diào)骨吸收的誘餌受體。在成骨細(xì)胞和前成骨細(xì)胞中，硬化蛋白增加RANKL的產(chǎn)生，同時減少OPG的產(chǎn)生激活破骨細(xì)胞，促進破骨細(xì)胞生成。
骨質(zhì)疏松癥的特點是由于骨形成和骨吸收之間的不平衡導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度降低。骨重塑在細(xì)胞水平上被破壞，破骨細(xì)胞的骨吸收超過成骨細(xì)胞的骨形成。此外，絕經(jīng)后女性雌激素水平降低可刺激成骨細(xì)胞凋亡，促進破骨細(xì)胞活性。雌激素與Wnt信號通路上調(diào)共同促進成骨分化。在骨細(xì)胞特異性雌激素受體敲除小鼠中，SOST基因表達(dá)的升高暗示了雌激素在調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分泌硬化蛋白中的作用。雌激素缺乏結(jié)果引起硬化蛋白表達(dá)增加。絕經(jīng)后婦女的血清硬化蛋白高于絕經(jīng)前婦女，而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）治療骨質(zhì)疏松癥可降低血清硬化蛋白水平。此外，在老年女性中，Sclerostin表達(dá)升高。硬化蛋白作為Wnt信號通路的抑制劑，可阻止成骨細(xì)胞的形成和OPG的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，并通過刺激骨細(xì)胞的RANKL表達(dá)來增加骨吸收?？紤]到其在骨穩(wěn)態(tài)中的作用，用抗硬化蛋白抗體靶向硬化蛋白被證明是治療骨質(zhì)疏松癥的有效方法。在四項III期臨床試驗中，抗硬化蛋白單克隆抗體romosozumab可增加骨密度，刺激骨形成，抑制骨吸收。
SOST與潛在的心血管疾病
硬化蛋白在廣泛分布于心血管系統(tǒng)的VSMC (vascular smooth muscle cell, VSMC)中表達(dá)，并與許多血管疾病有關(guān)。動物研究表明，在腹主動脈瘤AAA、動脈粥樣硬化和心臟破裂中存在硬化蛋白缺乏，并發(fā)現(xiàn)其在動脈鈣化部位上調(diào)。有報告指出，導(dǎo)致動脈硬化蛋白表達(dá)降低的基因變異增加了高血壓和糖尿病的患病率，并提高了心血管事件的風(fēng)險。
不過，目前可用的數(shù)據(jù)并沒有一致和令人信服的證據(jù)表明硬化蛋白抑制會增加心血管事件的風(fēng)險，需要進一步評估這一點。
SOST藥物在研進展
除已上市的Romosozumab抗體外，目前僅有三款靶向SOST的藥物處于臨床階段。
SOST細(xì)胞篩選模型
針對SOST及相關(guān)信號通路藥物的開發(fā)，科佰生物也及時開發(fā)了SOST的報告基因細(xì)胞篩選模型，主要用于硬化蛋白中和抗體藥物的研發(fā)。
Figure 4. Dose Responese of SOST Neutralization Ab to Rescue the Inhibition of Recombinant hWnt-3a Induced Reporter Activity by SOST in SOST Effector Reporter Cell (C29).
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