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路在何方：干細(xì)胞研究與再生醫(yī)學(xué)
閱讀：1705發(fā)布時(shí)間：2013-12-2
隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生活水平的提高及醫(yī)療條件的改善，人類的平均壽命顯著增加。由于機(jī)體的自我更新能力隨年齡增長(zhǎng)而下降，因此人口老齡化不可避免伴隨著各種退行性疾病的普遍發(fā)生，如心血管疾病、糖尿病、老年癡呆癥等。打個(gè)比方，人體就像一臺(tái)機(jī)器，出生相當(dāng)于機(jī)器出廠。伴隨著這臺(tái)機(jī)器的使用，組成機(jī)器的零件會(huì)發(fā)生不同程度的磨損，而且使用時(shí)間越久磨損程度越厲害。機(jī)器出故障了就需要零件來修理。遺憾的是，組成人體這臺(tái)機(jī)器的零件很難獲得，器官移植的來源一般是死者捐獻(xiàn)的遺體，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了日益增加的需求。干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為解決這一難題提供了全新的手段。
干細(xì)胞是一類特殊的細(xì)胞。它們可以自我更新，并且可以分化成特定類型的功能細(xì)胞。根據(jù)來源的不同，干細(xì)胞一般分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells）和成體干細(xì)胞（adult stem cells）。胚胎干細(xì)胞可以分化成體內(nèi)所有類型的細(xì)胞，而成體干細(xì)胞可以分化成相應(yīng)器官的所有類型的細(xì)胞（如造血干細(xì)胞可以分化成造血系統(tǒng)所有類型的細(xì)胞）。因此，可以先將干細(xì)胞分化成特定類型的功能細(xì)胞（如心肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等），再將這些細(xì)胞移植到病人體內(nèi)，替代損傷的組織，這就是再生醫(yī)學(xué)的基本原理。與傳統(tǒng)的藥物治療相比，細(xì)胞治療具有以下優(yōu)勢(shì)：藥物治療往往通過干預(yù)某些信號(hào)通路來發(fā)揮作用，而細(xì)胞治療則是用健康的細(xì)胞替代損傷的組織，更能從根本上治愈疾??；某些疾病尤其是退行性疾病，傳統(tǒng)的藥物治療很難發(fā)揮作用，只能依賴與細(xì)胞治療。干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)給治療退行性疾病帶來全新的手段和希望，引起各國(guó)政府的重視和大眾的關(guān)注，在掀起干細(xì)胞研究及應(yīng)用的熱潮。隨著老齡化的問題日益嚴(yán)重，細(xì)胞治療必將成為未來醫(yī)學(xué)的主流。
本文簡(jiǎn)單介紹干細(xì)胞研究與再生醫(yī)學(xué)的現(xiàn)狀、干細(xì)胞臨床應(yīng)用需要克服的問題及該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，分為多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩個(gè)部分。
多能干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)
人類的發(fā)育始于受精卵，在早期發(fā)育的胚胎中存在一類多能性細(xì)胞，這些細(xì)胞將發(fā)育成組成人體的各種細(xì)胞。1981年，Martin Evans和Gail Martin分別建立了小鼠胚胎干細(xì)胞系，而該項(xiàng)成果也讓Martin Evans和另外兩位科學(xué)家獲得了2007年的諾貝爾獎(jiǎng)。1998年，來自美國(guó)威斯康辛大學(xué)的Thomson JA等人在science雜志上報(bào)道成功建立了人胚胎干細(xì)胞系。由于人胚胎干細(xì)胞系可以分化成人體任何一種細(xì)胞并應(yīng)用于移植，為多種困擾人類的疾病提供了全新療法，因此該研究立即引起科學(xué)界巨大轟動(dòng)，開創(chuàng)了干細(xì)胞研究的浪潮。2006年，日本京都大學(xué)教授山中伸彌（Shinya Yamanaka）等人在Cell雜志上報(bào)道通過轉(zhuǎn)染四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）將小鼠成纖維細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。該方法解決了傳統(tǒng)方法建立病人特異多能干細(xì)胞的致命缺點(diǎn)（效率低，需要大量卵細(xì)胞；建立胚胎干細(xì)胞系需要破壞胚胎，引起道德倫理爭(zhēng)議；目前尚無人的核移植多能干細(xì)胞建系成功的報(bào)道），立即在掀起iPS研究的浪潮，而山中伸彌也成為諾貝爾獎(jiǎng)得主的熱門人選。
從人胚胎干細(xì)胞建系成功之初，科學(xué)家們就嘗試將這類細(xì)胞分化成有功能的細(xì)胞。通過模擬體內(nèi)發(fā)育過程，目前科學(xué)家們已經(jīng)可以將人胚胎干細(xì)胞分化成多種細(xì)胞（如神經(jīng)元，心肌細(xì)胞，胰島細(xì)胞，血細(xì)胞等），甚至可以得到類似體內(nèi)組織的結(jié)構(gòu)，并在多種動(dòng)物模型上驗(yàn)證這些分化得到的細(xì)胞是有功能的。通過組織工程的手段，即將這些細(xì)胞種在生物材料上，可以進(jìn)一步獲得組織甚至是器官，目前已經(jīng)可以獲得人造皮膚、人造膀胱等。
2009年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)加州的生物技術(shù)公司杰?。?/span>Geron）開展世界上*基于人胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。該公司首先把人胚胎干細(xì)胞分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，再將這些細(xì)胞移植到10個(gè)左右的癱瘓病人體內(nèi)，并觀察這些細(xì)胞能否恢復(fù)損傷的脊髓的功能。目前，該研究仍在進(jìn)行中，估計(jì)不久的將來該公司會(huì)宣布這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果。zui近，FDA又批準(zhǔn)另一家公司（Advanced Cell Technology）開展另一項(xiàng)人胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，科研人員將把人胚胎干細(xì)胞分化成的視網(wǎng)膜細(xì)胞注射到10個(gè)患有視力障礙的病人的眼球內(nèi)。近期，法國(guó)批準(zhǔn)了該國(guó)*例人胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。George Pompidou醫(yī)院將嘗試用人胚胎干細(xì)胞分化成的心肌細(xì)胞治療心臟病。未來幾年世界范圍內(nèi)將會(huì)有更多的基于人胚胎干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。
然而，要實(shí)現(xiàn)多能干細(xì)胞的普遍應(yīng)用，需要解決一系列問題。首先，基于人胚胎干細(xì)胞的治療會(huì)引起免疫排斥，雖然iPS技術(shù)可以有效解決這一問題，但個(gè)體化治療有成本太高、周期較長(zhǎng)等缺點(diǎn)，折衷的方案是建立覆蓋整個(gè)人群的iPS細(xì)胞庫(kù)。其次，現(xiàn)有的人胚胎干細(xì)胞的分化方法效率不高，殘留的未分化人胚胎干細(xì)胞移植到病人體內(nèi)后有長(zhǎng)畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有的分化方法。再次，大規(guī)模的治療需要大量細(xì)胞，而現(xiàn)有的人胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，需要開發(fā)基于生物反應(yīng)器的批量培養(yǎng)體系。zui后，理想的細(xì)胞治療是移植體外培養(yǎng)得到的組織甚至是器官，而目前這方面的報(bào)道很少，將來需要將干細(xì)胞技術(shù)和組織工程結(jié)合起來，通過將人胚胎干細(xì)胞分化成的細(xì)胞種在生物支架上，得到人造組織和器官。
成體干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)
20世紀(jì)初就有科學(xué)家提出"干細(xì)胞"這個(gè)概念，然而直到1963年，才由加拿大研究員Ernest A. McCulloch（zui近過世）和James E. Till通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)干細(xì)胞的存在。他們發(fā)現(xiàn)小鼠的骨髓細(xì)胞中存在可以重建整個(gè)造血系統(tǒng)的細(xì)胞，即造血干細(xì)胞。經(jīng)過近50年的研究，造血干細(xì)胞是目前研究得zui清楚的干細(xì)胞，為其他干細(xì)胞的研究領(lǐng)域提供許多指導(dǎo)性意見。迄今為止，人類陸續(xù)在其他器官中發(fā)現(xiàn)成體干細(xì)胞，如大腦、小腸、皮膚等。
zui早形式的器官移植從本質(zhì)上來說其實(shí)是干細(xì)胞治療。早在1957年，Edward Donnall Thomas等就通過骨髓移植治療白血病。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，造血干細(xì)胞移植已經(jīng)成為治療白血病的有效手段。
目前另一種很有應(yīng)用前景的干細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSC），zui早從骨髓分離，后來又報(bào)道可以從其他組織獲得。與胚胎干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞具有以下優(yōu)勢(shì)：可以從病人自身分離，沒有免疫排斥的問題；培養(yǎng)比較簡(jiǎn)單，容易獲得大量細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，將間充質(zhì)干細(xì)胞分化成的骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞種在生物材料上可以獲得人造骨和軟骨，并在動(dòng)物模型上顯示良好的治療效果，估計(jì)不久的將來就可以應(yīng)用到臨床。間充質(zhì)干細(xì)胞另一項(xiàng)重要應(yīng)用是通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)治療自身免疫性疾病（多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）或用于骨髓移植引起的移植物抗宿主反應(yīng)的治療，迄今為止已開展幾十項(xiàng)這方面的臨床研究。從目前得到的結(jié)果來看，療效顯著，但需要進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制。
成體干細(xì)胞的研究還處在起步階段，目前主要集中在發(fā)現(xiàn)成體組織內(nèi)的干細(xì)胞及其調(diào)控機(jī)制。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，將來有可能做到通過小分子動(dòng)員組織內(nèi)靜息的干細(xì)胞，以治愈損傷的組織。由于某些組織內(nèi)缺乏干細(xì)胞，成體干細(xì)胞的應(yīng)用有一定局限性。今后的趨勢(shì)是將多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的研究結(jié)合起來，為臨床服務(wù)。
總的來說，與很多成熟的領(lǐng)域相比，干細(xì)胞研究還處在初期階段，離常規(guī)應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段路要走。鑒于再生醫(yī)學(xué)的誘人前景和干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，相信干細(xì)胞治療在不久的將來一定可以實(shí)現(xiàn)。（生物谷Bioon.com）
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