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        1. 上海北諾生物科技有限公司

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          熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素

          2015-4-24  閱讀(1606)

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          一、熱原(progon)

            醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時(shí),常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克、嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡,這種癥狀稱為熱原反應(yīng)。

            為提高藥品質(zhì)量和用藥安全,人們對(duì)熱原進(jìn)行了廣泛的研究,直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原的方法。在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項(xiàng)收入藥典成為法定方法,中國藥典1953年版開始收載該方法,隨后的世界各國藥典都以動(dòng)物熱原檢查法作為藥品質(zhì)量監(jiān)測的方法之一。

          家兔熱原檢查法的優(yōu)點(diǎn),可在規(guī)定時(shí)間里觀察到家兔的體溫變化,相應(yīng)反應(yīng)了熱原質(zhì)引起哺乳類動(dòng)物復(fù)雜的體溫反應(yīng)過程。所以,在半個(gè)多世紀(jì)以來熱原檢查法,為保障藥品質(zhì)量和用藥安全發(fā)揮了重要作用。

            但隨著制藥工業(yè)的發(fā)展和臨床用藥的要求,該方法的局限性越來越明顯。這種熱原檢查法,只局限于某種藥物進(jìn)入體內(nèi)(血循環(huán))是否能引起體溫變化或熱原反應(yīng)作為判斷藥品是否污染熱原的方法,已不能滿足醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的需要。其缺點(diǎn):

          ①標(biāo)準(zhǔn)化程度低,無法判斷檢查樣品中存在的熱原質(zhì)到底是什么或是哪一種物質(zhì)。

          ②由于試驗(yàn)動(dòng)物家兔是處在被細(xì)菌污染的環(huán)境中,通過吸入或皮膚感染細(xì)菌內(nèi)毒素而被免疫,導(dǎo)致動(dòng)物的個(gè)體差異較大。

          ③試驗(yàn)動(dòng)物受到藥品的藥理活性干擾,而影響體溫變化(如放射性藥品、抗生素、生物制品等),實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以判斷。

          ④設(shè)備及實(shí)驗(yàn)費(fèi)用昂貴(如建設(shè)動(dòng)物房、水電、動(dòng)物飼料等耗費(fèi)),做一種藥品需要280元/次,而鱟試劑僅28元/次。

          綜上情況分析,鱟試驗(yàn)法可避免以上動(dòng)物熱原檢查法的不足,該技術(shù)的成功和應(yīng)用真可謂是藥品質(zhì)量監(jiān)控一場大革命。

          什么是熱原?目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),但從國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中,一個(gè)共同的意見,都普遍認(rèn)為:它是指細(xì)菌內(nèi)毒素的脂多糖。

            歐洲藥典委員會(huì)副主席J.Van Noordwijk提出:“嚴(yán)格地講,不是每一種熱原都具有脂多糖的結(jié)構(gòu),但所有已知的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性"。在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)條件下,藥品生產(chǎn)的質(zhì)量控制一般可以接受的觀點(diǎn)是:不存在細(xì)菌內(nèi)毒素意味著不存在熱原。

          二、細(xì)菌內(nèi)毒素(Endotoxin)

             細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的一種脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的復(fù)合物,它的特殊性不是細(xì)菌或細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,而是細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。其化學(xué)成分廣泛分布于革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌、布氏桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌、沙門氏菌等)及其它微生物(如衣原體、立克次氏體、螺旋體等)的細(xì)胞壁層的脂多糖,其化學(xué)成份主要是由O-特異性鏈、核心多糖、類脂A三部分組成。

          <一>、O—特異性鏈:位于脂多糖分子zui外層的多糖鏈,是由3—5個(gè)單糖(一般不多于25個(gè))連成為一個(gè)多糖鏈。其單糖包括戊糖、氨基戊糖、已糖、氨基已糖、脫氧已糖等,單糖的種類、位置和排列順序和空間構(gòu)型,因菌種不同而異。因此,它決定菌體熱原的特異性。

          <二>核心多糖:核心多糖的變異性較小,位于類脂A和0—特異性鏈(內(nèi)層)之間,在結(jié)構(gòu)上分為內(nèi)核心和外核心。外核心含有數(shù)種己糖,包括葡萄糖、半乳糖、乙酰氨基葡萄糖等組成。內(nèi)核心含有庚糖及特殊的酮糖(3-脫氧-D-甘露糖-辛酮糖KDO)。這部分結(jié)構(gòu)對(duì)不同菌株的LPS基本相似,而且KDO是以不耐酸的酮糖鏈與類脂A的氨基葡萄糖連接,是構(gòu)成內(nèi)毒素脂多糖的核心部分。

          <三>類脂A:位于LPS分子結(jié)構(gòu)的外層,是由氨基葡萄糖、磷酸和脂肪酸(10—18C)組成,故稱之為糖磷脂,也是細(xì)菌外膜的一種,形成單體聚合物。具有疏水性(強(qiáng))和親水性(弱)的雙相性。但是,類脂A可從O-特異鏈及核心多糖分離出來,游離的類脂A可自身凝聚成大分子的復(fù)合體而難溶于水,并具有生物活性。所以,類脂A(Lipida)是內(nèi)毒素多種生物活性或毒性反應(yīng)的主要基團(tuán)。該基團(tuán)沒有種屬特異性,所以各屬細(xì)菌的類脂A結(jié)構(gòu)相似,其毒性反應(yīng)相似。如發(fā)熱、血液流動(dòng)力學(xué)改變、彌漫性血管內(nèi)凝血,并導(dǎo)致休克等。(附圖2)

            由于類脂A有4條主鏈和2條支鏈的脂肪酸與內(nèi)酰胺連接組成,所以提純的內(nèi)毒素LPS是極為不穩(wěn)定的。這就要求內(nèi)毒素應(yīng)在低溫條件下保存,在工作中內(nèi)毒素稀釋應(yīng)盡可能地縮短時(shí)間,并要現(xiàn)配現(xiàn)用。  

          三、內(nèi)毒素的生物活性與疾病的相關(guān)性

            據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在很早期(約19世紀(jì)末)的意大利學(xué)者Centanne通過菌屬自溶的方法,從革蘭氏陰性桿菌中提取出一種類似毒素的物質(zhì),因?yàn)檫@種物質(zhì)對(duì)動(dòng)物體產(chǎn)生致熱活性的同時(shí),亦產(chǎn)生出一種病理學(xué)病性反應(yīng),而被命名為致熱毒素(Pyrotoxina)。同時(shí)由德國的Buchner也從多種細(xì)菌中提取到相似的致熱毒素,并證實(shí)了這種毒素在導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目的改變同時(shí),具有增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌感染時(shí)的免疫能力。因此建立了“發(fā)熱療法"。

            在美國紐約的臨床醫(yī)師,William B·Coley用加熱法殺死錄桿菌和化膿性鏈球菌,將上清濾液用于各種惡性腫瘤(特別是肉瘤)的治療,取得較好的療效。他將這種細(xì)菌上清液命名為Coley氏毒素。此后murrayJ.Shear 證實(shí)Coley氏毒素中具有抗腫瘤作用的物質(zhì)為內(nèi)毒素。

            直到1933年Boivin等學(xué)者在研究鼠傷寒桿菌的致病機(jī)理時(shí),從鼠傷寒桿菌中提取出內(nèi)毒素。在50年代以后,對(duì)內(nèi)毒素的化學(xué)成分和化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究得到迅速發(fā)展。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)表明,內(nèi)毒素具有*的生物學(xué)活性,特別是革蘭氏陰性菌感染和靜脈注射提取的內(nèi)毒素溶液時(shí),可導(dǎo)致動(dòng)物體發(fā)生內(nèi)毒素休克和死亡。

            內(nèi)毒素的致病機(jī)理,主要是由于革蘭氏陰性桿菌(如大腸桿菌、沙門氏桿菌、傷寒桿菌,布氏桿菌、變形桿菌金黃色葡萄球菌等)和其它微生物(病毒、立克次氏體、衣原體螺旋體等)感染時(shí),這類菌屬隨病灶滲液進(jìn)入血液循環(huán),并擴(kuò)散到各種組織器官和體液細(xì)胞內(nèi)繁殖,這類菌屬在體內(nèi)死亡和解體后,才稀放出大量的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS),據(jù)初步實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)機(jī)體內(nèi)毒素濃度國值 > 0.005ng/ml時(shí),可誘生內(nèi)源性熱原質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和β2—干擾素等。這些因子刺激體溫調(diào)節(jié)中樞導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱,細(xì)菌內(nèi)毒素直接或間接作用于肝臟和胰腺時(shí),可使肝細(xì)胞損傷,使糖原異生酶(如葡萄糖—6—6磷酸酶、糖原合成酶)的活性降低,抑制糖原的異生和分解。同時(shí)內(nèi)毒素作用于胰腺導(dǎo)致胰腺功能障礙,并形成胰島素抵抗,造成血糖升高致使并發(fā)心肌炎和心肌腫大的系列高血糖癥狀。所以,革蘭氏陰性菌屬感染或在病灶中的細(xì)菌進(jìn)入體液細(xì)胞繁殖,當(dāng)其死亡或解體后產(chǎn)生的內(nèi)毒素,可多次進(jìn)入血液,引起反復(fù)發(fā)作,其病理變化極為廣泛,幾乎所有的器官和組織都可被侵犯,而引起各器官的功能障礙。其中以網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)zui常見,淋巴、脾、肝、腎、骨髓中均有上皮細(xì)胞增生,形成肉芽腫,以肝臟有肉芽腫外,還可發(fā)生沖血、水腫和肝細(xì)胞壞死,zui終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。其它器官亦有相似的毒性反應(yīng)。

            所以,加強(qiáng)對(duì)藥品和人體液中的細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測,對(duì)確保人體健康具有十分重要的意義。湛江博康海洋生物有限公司研制的定量鱟試劑和天津大學(xué)無線電廠研制的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測定系統(tǒng),為廣大醫(yī)藥學(xué)科學(xué)工作者提供了方便。

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