瑞禧生物-PNIPAM溫敏聚合物納米粒在抗遞送介紹

摘要：作為抗的主要手段，大的缺陷在于缺乏靶向性，易對(duì)正常組織產(chǎn)生，并導(dǎo)致效果不。為這一問(wèn)題，來(lái)多的聚合物納米載體被用于遞送抗，包括對(duì)溫度刺激能作出響應(yīng)的溫敏聚合物自組裝納米載體。了溫敏聚合物自組裝載體及其納米粒子的研究進(jìn)展，并介紹了其在抗遞送中的應(yīng)用。

1 溫敏聚合物概述

自1967 年Scarpa[3]報(bào)道了聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)水溶液具有溫度誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)變行為以

來(lái)，溫敏聚合物一直受到。根據(jù)溫敏聚合物在不同溫度下的水中溶解度，可以將其分為2類(lèi)。第1 類(lèi)是當(dāng)溫度于某溫度時(shí)，聚合物水溶液呈現(xiàn)透明均一相，而當(dāng)溫度低于該溫度時(shí)，聚合物鏈坍塌收縮，分子間聚集從水溶液中沉淀出來(lái)，發(fā)生兩相分離，此相轉(zhuǎn)變溫度被稱(chēng)為臨界共溶溫度(upper critical solution temperature， UCST)[4]。報(bào)道較多的UCST 體系是聚丙烯酰胺和聚丙烯酸的混合溶液，Aoki 等[5]曾利用聚丙烯酸和聚N,N-二甲基丙烯酰胺聚合物水凝膠的UCST 現(xiàn)象實(shí)現(xiàn)了對(duì)可逆脈沖形式的釋放。第2 類(lèi)則相反，當(dāng)溫度低于某溫度時(shí)，聚合物水溶液呈現(xiàn)透明均一相，而當(dāng)溫度于該溫度時(shí)，聚合物鏈坍塌收

縮，從水溶液中沉淀出來(lái)，發(fā)生兩相分離，此相轉(zhuǎn)變溫度被稱(chēng)為低臨界共溶溫度(lower criticalsolution temperature，LCST)[6-8]。目前大多數(shù)用于生物學(xué)的溫敏響應(yīng)性材料是LCST 型的聚合物。具有LCST 的聚合物有PNIPAm[9-11]、聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCL) [12-14]、聚甲基乙烯基醚(PVME)[15]、普朗尼克(PPO-PEO-PPO)[16-18]等。PNIPAm 是目前應(yīng)用多的溫敏聚合物，每年都有文章報(bào)道[19-20]。PNIPAm 之所以受到是因?yàn)槠?/span>LCST 在32 ℃附近，且基本不受分子量和濃度的影響。此外，PNIPAm 可通過(guò)傳統(tǒng)或可控自由基聚合制備，條件簡(jiǎn)單不嚴(yán)苛[20]。另一個(gè)的溫敏聚合物是PVCL，其相轉(zhuǎn)變溫度在30~50 ℃之

間，且該類(lèi)聚合物具有生物相容性，水解后不會(huì)生成氨基衍生物，也可通過(guò)自由基聚合來(lái)制備[21]。PVME 的相變溫度在36 ℃左右，但是由于制備該類(lèi)聚合物要通過(guò)陽(yáng)離子聚合，條件苛刻限制了其在生物學(xué)上的應(yīng)用[22]。PPO-PEO-PPO 作為已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品，由于其具有臨界膠束溫度(criticalmicelle temperature，CMT即自組裝形成膠束的溫度)而被用作溫度響應(yīng)性遞送[23]。大部分PPO-PEO-PPO 的CMT介于25~40 ℃之間。LCST 型聚合物的溶解性隨溫度的升而降低，從水溶液中析出發(fā)生相分離的過(guò)程見(jiàn)圖1，這一現(xiàn)象可由吉布斯自由能(△G=△H?T△S)來(lái)解釋。當(dāng)聚合物溶于水溶液中，聚合物和水分子之間形成氫鍵，放出熱量，此時(shí)體系的焓變(△H)為負(fù)值，而溶解過(guò)程中水分子圍繞在聚合物溶質(zhì)周

圍致使體系的熵變(△S)減小(疏水效應(yīng))[24]。當(dāng)整個(gè)體系處于較低溫度時(shí)，聚合物和水分子間形成的氫鍵占作用從而使聚合物溶解于水中，呈現(xiàn)均一相；隨著溫度的升，LCST 時(shí)，疏水效應(yīng)占作用，導(dǎo)致體系的吉布斯自由能從負(fù)值變成正值，聚合物不能再溶于水溶液中，即從水溶液中析出發(fā)生相分離[25]。

對(duì)于溫敏聚合物而言，LCST 決定了其在生物學(xué)上的應(yīng)用，因此調(diào)節(jié)溫敏聚合物的LCST 使其滿(mǎn)足需求是的。將溫敏單體和其他親水或疏水性單體進(jìn)行共聚來(lái)改變溫敏聚合物的LCST 是目前應(yīng)用多的手段。通常而言，溫敏單體和疏水性單體共聚會(huì)使共聚物的LCST 降低，相反，若溫敏單體和親水性單體共聚則能提共聚物的LCST[26-27]。例如NIPAm 和親水性單體N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)通過(guò)自由基聚合得到共聚P(NIPAm-co-DMAAm)。由圖2 可知，共聚物的LCST 均于均聚物PNIPAm(32 ℃)，且隨著共聚物中親水單體DMAAm 的比例增加，共聚物顯示出較的LCST。

西安瑞禧生物科技有限公司是的溫敏聚合物和共聚物，我公司可以提供無(wú)機(jī)有機(jī)溫敏納米顆粒的材料。部分材料如下：

PNIPAm-b-PEG

P(NIPAM)-NHS

P4VP-NHS

P2VP-NHS

PS-PPBD  Poly(styrene)-2-phenyl-2-propyl benzodithioate

PLGA-PLL

P4VP-NHS-sulfo

PAMAM-PLA-COOH

PLGA-His

mPEG-PCL-SH

PLA-PEG-MTZ

PNIPAM-b-PCL

PEG-b-PNIPAM-b-PCL

PNIPAM-b-P2VP

PNIPAM-b-P4VP

PNIPAM-b-PEA

PS-b-PNIPAM-b-PS

PNIPAM-b-PC聚碳酸酯溫敏膠束

MPEG-PC 聚乙二醇-聚碳酸酯

PNIPAM-b-PAzPy2

PNIPAM-b-PVCL

P(MAC-co-DTC)-b-PNIPAM

PNIPAM-b-PAzoM

PNIPAM-b-PZLL-b-Mpeg

PVEA-b-PNIPAM-b-PVEA

PNIPAM-b-PAA

PNIPAM-b-PtBA

PNIPAM-b-PVC-b-PNIPAM

PEO-b-PNIPAM-b-PAA

Au@PNIPAM-b-PPy

PNIPAM-b-PAzPyn

PNIPAM-b-HTPB

2 溫敏自組裝聚合物的類(lèi)型及應(yīng)用

2.1 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性聚合物自組裝形成的具有親水外殼和疏水內(nèi)核的納米粒子，可以作為

疏水性的載體，具有、可增加難溶性溶解度、使靶向部位并緩慢釋放、降低不良反應(yīng)、提生物利用度等，是一種的。很多研究者設(shè)計(jì)了包含溫敏鏈段的嵌段共聚物并針對(duì)其自組裝形成的溫敏膠束對(duì)于抗的包載和遞送情況進(jìn)行了探究。按結(jié)構(gòu)來(lái)分，這些膠束大致可以分成2類(lèi)，一類(lèi)是以溫敏鏈段(如PNIPAm、PVCL)為疏水內(nèi)核的膠束，另一類(lèi)是以溫敏鏈段為親水外殼的膠束。

2.1.1 以溫敏鏈段為核的膠束 以溫敏鏈段(如PNIPAm、PVCL)作為疏水內(nèi)核的膠束是指由溫敏單體和親水性單體共聚得到溫敏聚合物，在低于LCST 的溫度下，該溫敏聚合物溶于水中，在于LCST 的溫度下，溫敏鏈段由親水變?yōu)槭杷藭r(shí)的溫敏聚合物具有兩親性，能夠在水中自組裝形成膠束，并一定的緩釋效果。

例如Ahn 等[28]利用海藻酸鈉和單端氨基化的聚N-異丙基丙烯酰胺(NH2-PNIPAm)反應(yīng)得到了海藻酸鈉接枝PNIPAm 聚合物，并在37 ℃下透析制備了以溫敏鏈段為核載疏水性多柔比星的膠束，見(jiàn)圖3，發(fā)現(xiàn)該膠束在37 ℃下釋放較緩，96 h 后累積釋量才達(dá)90%。研究者采用5周的♂小鼠建立鱗狀SCC7 皮下模型，當(dāng)體積長(zhǎng)200 mm3 左右，以FCR-675 熒光染料修飾的上述海藻酸鈉-PNIPAm 膠束靜脈注射入小鼠體內(nèi)，觀察48 h 內(nèi)小鼠模型在670 nm 紅外波長(zhǎng)下的熒光圖像，并對(duì)主要器官和拍攝熒光照片。如圖4 所示，游離的FCR-675 熒光染料在注入小鼠體內(nèi)6 h 內(nèi)有較的信號(hào)，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)信號(hào)逐漸減弱；而FCR-675 修飾的海藻酸鈉-PNIPAm 膠束在部位出現(xiàn)較的近紅外熒光

信號(hào)，可見(jiàn)海藻酸鈉-PNIPAm 溫敏膠束由于通透性和滯留(EPR)效應(yīng)能夠被動(dòng)靶向部位。48 h 后各主要器官和熒光照片再次證實(shí)了海藻酸鈉-PNIPAm 溫敏膠束在部位有的聚集。此外，以鹽水、游離DOX 為對(duì)照組，海藻酸鈉-PNIPAm 溫敏膠束為實(shí)驗(yàn)組，每組以尾靜脈注射5 次，時(shí)間為0，2，4，6，8 d，劑量均為1.2 mg·kg?1 進(jìn)行體內(nèi)抑實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示鹽水組和游離DOX 組2 周內(nèi)體積增3 500 mm3，而海藻酸鈉-PNIPAm 溫敏膠束組表現(xiàn)出的抑效果，證明該溫敏膠束對(duì)多柔比星具有一定緩釋作用。

He 等[29]的由聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA) 、PNIPAm 組成的三嵌段共聚物

PEG-b-PAA-b-PNIPAm 也有類(lèi)似現(xiàn)象，當(dāng)溫度低于LCST 時(shí)，該聚合物溶于水中，溫度于LCST時(shí)，PNIPAm 嵌段轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷?，從而使聚合物自組裝形成以PEG 和PAA 為殼、PNIPAm 為核的溫敏膠束，并發(fā)現(xiàn)在25 ℃下，由于溫度低于LCST，PNIPAm 轉(zhuǎn)變成親水性致使膠束結(jié)構(gòu)被破壞，10 h釋量已達(dá)90%，而在37 ℃下，膠束10 h釋量為20%，120 h 后累積釋量60%，地實(shí)現(xiàn)了對(duì)多柔比星的緩釋。除了常見(jiàn)的以PNIPAm 作為溫敏鏈段的膠束，聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCL)也被用于制備溫敏聚合物膠束。Prabaharan 等[30]利用PVCL 的溫敏性質(zhì)的含有(FA)的主動(dòng)靶向型溫敏聚合物PVCL-b-PEG-FA 也得到了37 ℃下緩慢釋的結(jié)果。

2.1.2 以溫敏鏈段為殼的膠束 “2.1.1”中以溫敏鏈段為核的溫敏膠束是通過(guò)溫度刺激使聚合物自組裝形成膠束，并利用膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性實(shí)現(xiàn)其疏水核內(nèi)包裹的脂溶性的緩慢釋放。但是以溫敏鏈段作為疏水核限制了此類(lèi)膠束包載多種脂溶性的可能性，因此來(lái)多的研究者致力于研究以溫敏鏈段作為親水外殼的溫敏膠束。這類(lèi)溫敏膠束是由一定比例的溫敏單體和疏水性單體共聚得到的聚合物在LCST 以下自組裝形成的，并利用EPR 效應(yīng)被動(dòng)靶向部位，而在LCST 以上，溫敏的親水外殼對(duì)溫度刺激作出響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷畾?，使膠束結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而控制釋放。根據(jù)釋放行為的不同可以將以溫敏鏈段為殼的溫敏膠束分成2 類(lèi)，一類(lèi)是溫度響應(yīng)釋型膠束，另一類(lèi)是溫度響應(yīng)緩釋型膠束。

2.1.2.1 溫度響應(yīng)釋型膠束 溫度響應(yīng)釋型膠束是指當(dāng)溫度于LCST 時(shí)，溫敏親水外殼作出響應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷畾?，使膠束結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致疏水核中釋放的膠束。Okano 課題組[31]早報(bào)道的聚N-異丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸丁酯(PNIPAm-b-PBMA載多柔比星膠束，其相轉(zhuǎn)變溫度為32.5 ℃。當(dāng)溫度>32.5 ℃時(shí)，膠束的親水殼坍塌收縮使膠束結(jié)構(gòu)變形，此時(shí)該溫敏聚合物膠束表現(xiàn)出釋行為，而溫度<32.5 ℃時(shí)則釋緩慢。其體外實(shí)驗(yàn)也得到了一致的結(jié)果，相比于29 ℃條件下，37 ℃時(shí)膠束對(duì)顯示的。該溫敏膠束實(shí)現(xiàn)了對(duì)于LCST的溫度刺激作出響應(yīng)并釋放多柔比星。

S. Chattopadhyay 課題組[32]分別利用PNIPAm和PVCL 作為溫敏鏈段，了2 種修飾的四臂星型嵌段溫敏聚合物PE-PCL-PNIPAm-FA 和PE-PCL-PVCL-FA，其LCST 分別為32，39 ℃。上述2 種溫敏聚合物均能在水中自組裝形成溫敏膠束，當(dāng)溫度升其LCST 以上，溫敏膠束的粒徑減小，這是由于溫敏鏈段收縮導(dǎo)致的。研究者利用上述溫敏膠束對(duì)DOX 進(jìn)行包載發(fā)現(xiàn)，2 種膠束量均>20%，具有的DOX 包載能力。體外釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度低于LCST 時(shí)，PE-PCLPNIPAm-FA 和PE-PCL-PVCL-FA 2 種膠束24 h 累積釋量為7.8%和9.7%，而當(dāng)溫度LCST 時(shí)，24 h 累積釋量66.1%和78.5%，可見(jiàn)溫度升使溫敏膠束內(nèi)的多柔比星釋放。研究者以小鼠皮下神經(jīng)膠質(zhì)模型進(jìn)行體內(nèi)抑實(shí)驗(yàn)，分別將鹽水、游離DOX、空白PE-PCL-PVCL-FA 溫敏膠束、沒(méi)有修飾的PE-PCL-PVCL 載DOX 膠束和修飾的PE-PCL-PVCL-FA 載DOX 膠束5 組制劑以尾靜脈注射方式注射入小鼠體內(nèi)，并于注射1 h 后將小鼠部位放入預(yù)先加熱40 ℃的水浴中30 min。為期28 d 隔天的抗結(jié)果顯示游離DOX 組抑率為20.2%，但是游離DOX組小鼠體質(zhì)量下降嚴(yán)重，沒(méi)有修飾的PE-PCLPVCL載DOX 膠束組抑率為31%，修飾的PE-PCL-PVCL-FA 載DOX 膠束抑率達(dá)83.9%，且沒(méi)有發(fā)生小鼠體質(zhì)量下降現(xiàn)象，見(jiàn)圖5。

Peng 等[33]報(bào)道的P(NIPAAM-co-PEGMEA)-b-PCL 三嵌段溫敏聚合物，其LCST 為43 ℃，采用溶劑揮發(fā)法能夠制備成膠束。研究者利用該膠束對(duì)光引發(fā)劑IR-780 和熱休克蛋白17-AAG進(jìn)行了包載，并發(fā)現(xiàn)包載了光引發(fā)劑IR-780 的膠束在808 nm 激光下照射2 min 溫度能45 ℃。利用此特點(diǎn)，研究者對(duì)小鼠結(jié)腸模型進(jìn)行了光熱結(jié)合的體內(nèi)抑實(shí)驗(yàn)。如圖6 所示，對(duì)照組和3 個(gè)實(shí)驗(yàn)組對(duì)小鼠體質(zhì)量均沒(méi)有造成的變化；單獨(dú)包載IR-780 或17-AAG 的膠束組相比對(duì)照組有一定抑效果，同時(shí)包載了IR-780 17-AAG 的膠束組表現(xiàn)出比其他3 組的抑效果，可見(jiàn)光熱使該溫敏膠束溫度升其LCST，誘導(dǎo)溫敏嵌段PNIPAm 坍塌，膠束結(jié)構(gòu)被破壞，加速包載在膠束核內(nèi)的17-AAG 釋放，從而了的抑效果。

此外，還有例如Kim課題組的LCST接近37 ℃的聚N-異丙基丙烯酰胺-b-聚組氨酸兩嵌段溫敏聚合物(PNIPAm-b-PHis)，并制備了載多柔比星膠束，見(jiàn)圖7a，考察了膠束在不同溫度下的釋放行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在15，25，35℃下多柔比星釋放均較慢，持續(xù)釋放60 h后釋量30%，而當(dāng)溫度升LCST附近，或者于LCST (45 ℃)時(shí)，釋速度加快，60 h累積釋放量分別為60%和80%，見(jiàn)圖7b。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在4 ℃下膠束顯示較低的，此時(shí)的存活率為80%左右，而當(dāng)溫度升25 ℃時(shí)存活率逐漸下降，升37 ℃時(shí)存活率急劇下降，見(jiàn)圖7c [34]。

2.1.2.2 溫度響應(yīng)緩釋型膠束 目前報(bào)道的以溫敏鏈段為殼的溫敏膠束中，絕大多數(shù)都是類(lèi)溫度響應(yīng)釋膠束，但是也有不少研究者提出了不同的看法，當(dāng)溫度于LCST 時(shí)，溫敏親水外殼變成疏水層坍塌收縮在疏水核外部，這給包載在疏水核內(nèi)的抗的釋放增加了阻礙，導(dǎo)致釋放變緩，即溫度響應(yīng)緩釋型膠束。Liu 等[35]

報(bào)道了LCST 為31.5 ℃的兩親性接枝共聚物聚N-異丙基丙烯酰胺-g-2-(N- 咔唑) 丙烯酸乙酯(PNIPAm-g-PCbzEA)，利用透析法在低于LCST 溫度下制備了包載氨甲喋呤的溫敏膠束，相比低于31.5 ℃下的釋放，該膠束在于31.5 ℃時(shí)釋速率較慢，釋量也較低，研究者認(rèn)為溫度低于LCST 時(shí)，氨甲喋呤的釋放是從膠束的疏水內(nèi)核中擴(kuò)散親水外殼再外部介質(zhì)中，但是當(dāng)溫度于LCST 時(shí)，親水外殼變成疏水層坍塌收縮在疏水核外部，這給氨甲喋呤的釋放增加了一層阻礙致使釋放變緩，見(jiàn)圖8，利用該溫敏膠束對(duì)條件(37 ℃)的刺激作出響應(yīng)后能延緩抗釋放這一特點(diǎn)，容易實(shí)現(xiàn)既對(duì)正常組織產(chǎn)生較低，又能通過(guò)EPR 效應(yīng)靶向抗效果。

西安瑞禧生物科技有限公司是的溫敏聚合物和共聚物，我公司可以提供無(wú)機(jī)有機(jī)溫敏納米顆粒的材料。部分材料如下：

MPEG-b-PNIPAM-b-MPEG

PNIPAM-b-PDMS-b-PNIPAM

PHEMA-b-PNIPAM

PFS-b-PNIPAM

PNIPAm-NH2

PNIPAM-b-PNVP

PLA-b-PNIPAM聚(N-異丙基丙烯酰胺)-聚乳酸

P(NIPAM)-PAA聚(N-異丙基丙烯酰胺)-聚苯烯酸

PNIPAM-MSNs聚(N-異丙基丙烯酰胺)-介孔硅

聚(N-異丙基丙烯酰胺)-聚乙二醇PNIPAM-PEG

PS-PNIPAM 聚苯乙烯-聚(N-異丙基丙烯酰胺)

PVP-PNIPAM聚乙烯吡咯烷酮-聚(N-異丙基丙烯酰胺)

P4VP-PNIPAM聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物

PEG-PNIPAM-PCL聚(N-異丙基丙烯酰胺)-光敏聚合物

PS-PNIPAM-PS

PNIPAM- b-PLGA

PMAA-b-PNIPAM,

PDMA-b-PNIPAM

(PNIPAMm-b-PNVPn)

HS-PNIPAM

PLA-b-PNIPAM

PtBA-b-PNIPAM

聚N-異丙基丙烯酰胺共聚丙烯酸PNIPAM-PAA))納米粒子

聚丙烯酸鈉-介孔二氧化硅

聚丙烯酸鈉-無(wú)機(jī)納米顆粒組裝體PAAs@INPs

Fe3O4@(PNIPAM-b-PAzoMA)納米顆粒

Chitosan-HZ-DOX 殼聚糖-腙鍵-阿霉素

P(NIPAM-AA)/Fe3O4溫敏磁性雙重響應(yīng)復(fù)合微球

雙重pH的聚多肽膠束載體

電荷反轉(zhuǎn)聚合物包裹納米金粒子

hy-PEI-g-PCL-b-PEG

偶氮苯修飾介孔二氧化硅顆粒

香豆素修飾介孔二氧化硅納米顆粒

刺激響應(yīng)型介孔硅納米顆粒

納米閥門(mén)智能響應(yīng)介孔二氧化硅顆粒

環(huán)糊精-聚乙烯亞胺包裹介孔硅顆粒

PEI-β-PEI包覆介孔硅顆粒

葫蘆脲包裹介孔硅納米顆粒

酸響應(yīng)的納米閥門(mén)介孔硅顆粒

聚縮醛-納米金封堵介孔硅納米顆粒產(chǎn)品

聚(N-異丙基丙烯酰胺)修飾介孔硅納米顆粒

PNIPAM包裹介孔硅納米顆粒-溫度

PNIPAM-b-PAA修飾介孔硅納米顆粒

ROS-溫度雙重響應(yīng)三嵌段聚合物 PPS-b-PDMA-b-PNIPAAM

PPS-PNIPAm溫度和ROS雙重響應(yīng)材料

PNiPAm-MSNs聚(N-異丙基丙烯酰胺)修飾介孔二氧化硅納米顆粒

PH響應(yīng)共聚物PEG-b-PCL-b-PAE

p H響應(yīng)的電荷可反轉(zhuǎn)的熒光嵌段聚合物MPEG5000-PU

聚ε-己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺(PCL-PEI)

聚ε-己內(nèi)酯-聚乙烯亞胺-(PCL-PEI-FA)

環(huán)形聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-線(xiàn)形聚己內(nèi)酯(c-PNIPAM)-b-PCL

PNIPAM-b-PCL

PNIPAM-b-PEG-COOH

PNIPAM-b-PEG-NH2

PNIPAM-b-PEG-NHS

PNIPAM-b-PEG-MAL

PAMAM-PEG-CTX

PAMAM-PEG-Angiopep

聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚(丙烯酰胺基苯硼酸)，(PNIPAM-b-PAPBA)

聚（N-異丙基丙烯酰胺）-b-聚（丙烯酰葡萄糖胺）, PNIPAM-b-PAGA

2.2 聚合物囊泡

聚合物囊泡是另一類(lèi)由兩親性聚合物在水中自組裝形成的以疏水鏈段為夾心、親水鏈為內(nèi)外

層的雙分子層納米粒子。兩親性聚合物在水中自組裝形成的結(jié)構(gòu)形態(tài)取決于兩親性聚合物分子中親疏水鏈段的比例。Discher 等[36]提出，當(dāng)親水鏈段體積分?jǐn)?shù)在20%~42%時(shí)，可形成雙分子層結(jié)構(gòu)的聚合物囊泡，隨著親水鏈段體積分?jǐn)?shù)增大，自組裝體的形態(tài)可從聚合物囊泡轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆衔锬z束。與聚合物膠束不同的是，聚合物囊泡可同時(shí)包載親水性和疏水性，因此了很多研究者的。，很多研究者將聚合物囊泡和溫度刺激響應(yīng)結(jié)合起來(lái)，設(shè)計(jì)了的通過(guò)溫度刺激進(jìn)聚合物囊泡形成或者控制釋放的溫敏聚合物。按應(yīng)用來(lái)分，溫敏囊泡大致可以分成兩類(lèi)，一類(lèi)是對(duì)溫度刺激作出響應(yīng)形成的緩釋型溫敏囊泡，另一類(lèi)是溫度響應(yīng)釋型囊泡。

2.2.1 緩釋型溫敏囊泡 緩釋型溫敏囊泡主要是指LCST 低于條件37 ℃的溫敏聚合物自組裝形成的囊泡，這類(lèi)溫敏聚合物在低于LCST 時(shí)能夠溶于水中，當(dāng)溫度于LCST 時(shí)溫敏鏈段變成疏水段使聚合物自組裝形成囊泡結(jié)構(gòu)，利用囊泡結(jié)構(gòu)對(duì)水溶性或脂溶性的抗進(jìn)行包載從而緩釋的目的。例如Du 課題組[37]設(shè)計(jì)的對(duì)溫度刺激作出響應(yīng)能形成囊泡的兩嵌段溫敏聚合物，聚乙二醇-b-聚N-(2-乙氧基-1,3-二氧六環(huán))丙烯酰胺(PEO-b-PtNEA)。研究者通過(guò)PtNEA 嵌段分子量的不同來(lái)調(diào)節(jié)該聚合物的親疏水比例和相轉(zhuǎn)變溫度，的系列溫敏聚合物在低溫下均能溶于水中，但當(dāng)溫度升37 ℃時(shí)PEO45-b-PtNEA172 在水中能自組裝形成囊泡結(jié)構(gòu)，該囊泡結(jié)構(gòu)能對(duì)親水性熒光素和疏水性多柔比星進(jìn)行包載，且在37℃下多柔比星釋放緩慢，10 h 釋量為10%，實(shí)現(xiàn)了對(duì)多柔比星的緩釋。

Xu 等[38]選用分子量5 000 的PEO 的三嵌段共聚物PEO-PAA-PNIPAm，該共聚物的LCST在32 ℃左右，在溫度低于LCST 的水溶液中聚合物是溶于水的，當(dāng)溫度LCST 時(shí)，溫敏鏈段PNIPAm 變成疏水性從而坍塌收縮，使聚合物表現(xiàn)出兩親性，并能夠在水中自組裝成囊泡結(jié)構(gòu)，并通過(guò)使疏水膜和外親水殼交聯(lián)得到結(jié)構(gòu)加穩(wěn)定的溫敏囊泡實(shí)現(xiàn)緩釋。

Qin 等[39]了一系列PEG-PNIPAm 嵌段共聚物，其中PEG 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)介于7.6%~74.1%之間，隨著PEG 質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加，該嵌段共聚物的LCST 不斷增加。對(duì)PEG 占7.6%的聚合物研究發(fā)現(xiàn)，該聚合物的LCST 為36 ℃，在37 ℃水溶液中因?yàn)?/span>PNIPAm 轉(zhuǎn)變成疏水段使聚合物具有兩親性從而自組裝形成了囊泡結(jié)構(gòu)，將溫度降25 ℃，囊泡結(jié)構(gòu)迅速解體。該聚合物包載了鹽酸多柔比星，后續(xù)釋放實(shí)驗(yàn)顯示，游離的多柔比星200 min 內(nèi)釋放量達(dá)70%，而囊泡在37 ℃條件下幾乎沒(méi)有多柔比星釋放。

此外，Maiti 等[40]將PNIPAm 和(3-甲基丙烯酰胺丙基)*基氯化銨共聚得到了LCST為36 ℃陽(yáng)離子嵌段共聚物，該聚合物在37 ℃水溶液中能夠自組裝形成以PNIPAm 為疏水層的囊泡結(jié)構(gòu)，在鹽酸多柔比星釋放實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在37 ℃時(shí)鹽酸多柔比星釋放緩慢，持續(xù)4 h 后幾乎沒(méi)有釋放，將溫度降LCST 下(25 ℃)，相同時(shí)間內(nèi)鹽酸多柔比星的釋放量為20%。

2.2.2 溫度響應(yīng)釋型囊泡 雖然目前報(bào)道的絕大部分溫敏囊泡都是上述緩釋型囊泡，但是一直致力于設(shè)計(jì)以PVCL 作為溫敏鏈段的聚合物的Kharlampieva 課題組[41]報(bào)道的三嵌段溫敏共聚物聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺-b-聚二甲基硅氧烷-b-聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCL-PDMS-PVCL)實(shí)現(xiàn)了溫度響應(yīng)釋放。當(dāng)PVCL-PDMS-PVCL 中溫敏嵌段PVCL 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)介于0.36~0.52 之間時(shí)，該聚合物能夠在常溫下自組裝形成以PVCL 為親水外殼和內(nèi)腔，以PDMS 為疏水層的聚合物囊泡，并發(fā)現(xiàn)隨著溫度的增加，該聚合物囊泡疏水膜的通透性增大，見(jiàn)圖9a。研究者利用透析法制備了載鹽酸多柔比星的囊泡，量達(dá)40%，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，溫度<30 ℃時(shí)，10 h 內(nèi)多柔比星幾乎沒(méi)有釋放，37 ℃下釋放量為(26±3)%，當(dāng)溫度升40 ℃時(shí)釋放量增加3 倍，為(76±5) %。該聚合物的溫敏鏈段PVCL 在37~42 ℃之間發(fā)生坍塌收縮，隨著溫度升，包載在親水內(nèi)腔的多柔比星滲透通過(guò)PDMS 疏水層的速度加快，見(jiàn)圖9b。

2.3 無(wú)機(jī)/有機(jī)混合納米粒

溫度型有機(jī)/無(wú)機(jī)混合納米粒是將溫敏聚合物和無(wú)機(jī)納米粒子通過(guò)共價(jià)鍵連接在一起形成的一類(lèi)納米粒，這類(lèi)納米粒結(jié)合了無(wú)機(jī)納米粒和聚合物的從而引起了研究者的。，被用作遞送載體的無(wú)機(jī)納米粒主要有磁性納米粒和金納米粒，它們的主要應(yīng)用是通過(guò)對(duì)外界磁場(chǎng)或溫度的刺激作出響應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)抗的控釋。

磁性納米粒因其可以增加磁性載體的穩(wěn)定性、可分散性，磁靶向定位部位，減小

載體對(duì)正常組織的不良反應(yīng)，在交變磁場(chǎng)下產(chǎn)生熱量而被應(yīng)用于溫敏聚合物遞送體系中，氧化鐵(Fe3O4、γ- Fe2O3)是目前的磁性納米粒[42]。例如Dutta 等[43]采用三價(jià)鐵和二價(jià)鐵在堿性溶液中共沉淀的方法制備了氨基修飾的磁性納米粒NH2-Fe3O4，并利用偶聯(lián)劑將NH2-Fe3O4納米粒和溫敏聚合物聚N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇甲基丙烯酸酯-b-聚丙烯酸(PNIPAm-co-PEGMA-b-PAA)以共價(jià)鍵形式結(jié)合制備了以Fe3O4為核、溫敏聚合物為外殼的磁性納米粒。通過(guò)靜電吸附作用制備了載多柔比星的磁性納米粒，發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度于PNIPAm-co-PEGMA-b-PAA 的LCST 時(shí)，多柔比星釋放，低于LCST 時(shí)，表現(xiàn)出緩慢釋放行為。研究者通過(guò)調(diào)節(jié)該磁性納米粒的LCST，實(shí)現(xiàn)了其在條件(37 ℃)下對(duì)

的緩慢釋放，見(jiàn)圖10。

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