藥 物
由于藥物晶型的重要性，美國藥監(jiān)局 (FDA) 和中國藥監(jiān)局 (NMPA) 在藥物申報中對此提出了明確規(guī)定，要求對藥物多晶型現(xiàn)象進(jìn)行研究并提供相應(yīng)數(shù)據(jù)。在藥物研發(fā)中，為確保藥品質(zhì)量及安全，并為患者提供更加有效的藥物，需要找到盡可能多的晶型進(jìn)行篩選和研究。同時，在藥物研究和生產(chǎn)過程中，藥物晶型研究對于藥物的生物利用度、產(chǎn)品穩(wěn)定性和構(gòu)建或破除壁壘都有至關(guān)重要的作用。
我國早期的晶型研究局限在使用幾種單一溶劑系統(tǒng)對樣品進(jìn)行重結(jié)晶，以此來說明樣品是否存在多晶型問題，這顯然是不全面、不充分且遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的?，F(xiàn)在，對于一個藥物的系統(tǒng)晶型研究，應(yīng)當(dāng)對可能引起多晶型的化學(xué)因素 (包括溶劑種類、數(shù)量、比例、飽和度等) 和物理因素 (溫度、壓力、速度、濕度等) 進(jìn)行全面考察，設(shè)計多因素、多水平、多參數(shù)聯(lián)動的篩查方案。但通常完成一個藥物的系統(tǒng)晶型篩查研究要開展 300～500 次不同條件下篩查實驗，是一項工作量龐大的研究。因此，隨著藥物晶型研究的進(jìn)一步深入，早期晶型篩選工作手動操作費時費力的問題更加突出，進(jìn)而實驗室引入自動化高通量等設(shè)備刻不容緩。
應(yīng)對這樣的市場需求，藥物結(jié)晶系統(tǒng)遍地開花，但能夠幾乎遍布藥研實驗室的品牌，Technobis 正是其中之一。自 2005 年以來，Technobis 結(jié)晶系統(tǒng)為龐大的科研實驗項目在加速新藥開發(fā)做出了重要貢獻(xiàn)，其結(jié)晶研究平臺已成功安裝在幾乎每個制藥研究實驗室中。
Technobis 結(jié)晶研發(fā)系統(tǒng)可以提供早期鹽篩選、多晶型篩選、單晶生長；相圖、溶劑選擇、溶解度曲線、介穩(wěn)區(qū) (MSZW) 測定、共晶篩選；晶型監(jiān)控、晶習(xí)監(jiān)控粒徑測定、工藝優(yōu)化和配方穩(wěn)定性等先進(jìn)的技術(shù)。同時，Technobis 平行結(jié)晶儀對于用藥安全及有效度具有重要的意義，可為藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制帶來幫助。因此，在藥品生產(chǎn)和研究中，應(yīng)采用多種晶型分析方法保證藥品質(zhì)量，為患者提供安全有效的藥物。
溶解度曲線是掌控藥物研發(fā)的關(guān)鍵
在結(jié)晶研發(fā)里，溶解度曲線有效顯示同種物質(zhì)在不同溫度下的溶解度變化，并影響整個結(jié)晶工藝及開發(fā)過程。然而，傳統(tǒng)的溶解度曲線測定方法是非常費時耗力，導(dǎo)致很多物質(zhì)的詳細(xì)溶解度數(shù)據(jù)無法得到測定，但現(xiàn)在利用 Technobis Crystal 16 和 Crystalline 平行結(jié)晶儀，便可通過溫變法及溶劑添加法輕松找對溶解度曲線及其成份組合。
確定混懸液中化合物溶解度的三種不同方法 (●)
(A) 平衡濃度法 (B) 溫變法 (C) 溶劑添加法
溫變法 高效測定溶解度曲線
溶解度曲線是溶質(zhì)與溶劑系統(tǒng)熱力學(xué)性質(zhì)的表現(xiàn)，能顯示藥物在不同溫度和溶劑下的溶解狀況。Technobis Crystal16 高輸出平行結(jié)晶儀便是利用溫變法，自動重復(fù)地調(diào)節(jié)溫度的變化，以找出藥物在溶劑中的溶解度曲線。
一般情況下，如果我們在測定溶解度的過程中選用比較快的升溫速率，則實驗會出現(xiàn)過沖現(xiàn)象，所測得的溶解度比實際溶解度要高。但當(dāng)我們利用 Crystal16 進(jìn)行比較低的升溫速率時，則待測澄清點表現(xiàn)為確定值，便不會因升溫速率的改變而變化，有效更快找出溶解度曲線。
實驗證明，由于 Crystal16 內(nèi)置了 16 個反應(yīng)小瓶，且由 4 個獨立控溫的反應(yīng)器模塊組成，因此可在同一種藥物，選擇 4 種不同溶劑及分別以 4 個不同濃度進(jìn)行 16 組反應(yīng)，在這 16 組反應(yīng)中，再采用 2 種溫度程序循環(huán)操作，升溫速率設(shè)為 0.5℃/min，冷卻速率設(shè)為 1℃/min，則可以在半天時間內(nèi)測得藥物在 4 種不同溶劑中的溶解度曲線，且每條曲線被測定兩次，成效有目共睹。
溶劑添加法 精確測定溶解度曲線
當(dāng)溶解度只能持續(xù)在一個溫度，或溶解度不受溫度影響而有所變化，又或擁有較寬廣的介穩(wěn)區(qū)，這個時候溶劑添加法便是另一有效偵測溶解度曲線的好方法。Technobis Crystalline 便是利用溶劑添加法，對極少量樣品進(jìn)行更多結(jié)晶條件的篩選。此系統(tǒng)可集成高達(dá) 8 個平行觀測探針，設(shè)有相機(jī)監(jiān)察晶習(xí)及粒徑分布狀況。配置的 8 組玻璃反應(yīng)瓶，更可同時以不同方式添加溶劑，直至達(dá)到澄清點，然后便獲取更精準(zhǔn)的溶解度曲線。
(A) 使用帶有 8 個注射器的 Crystalline 添加溶劑，每個注射器可以包含不同的溶劑成分。
(B) 隨著時間的推移添加溶劑，Crystalline 的相機(jī)記錄了晶體的消失。
圖片由 Strathclyde 大學(xué) CMAC 的 Vaclav Svoboda 提供。
Technobis 平行結(jié)晶系統(tǒng)和其 CrystalClear 軟件是結(jié)晶研究工作者的理想選擇。其中，Crystal16 可以在早期藥物研發(fā)過程中對非常少量的樣品進(jìn)行快速、高效的溶解度測定，從而獲得溶解度數(shù)據(jù)并對其進(jìn)行分析、匯出溶解度曲線和實驗報告。它同時能在不同溫度和結(jié)晶條件下，如溶劑混合物、化合物濃度等為快速鑒別提供了靈活的實驗條件設(shè)定。而 Crystalline 采用溶劑添加法，可進(jìn)行 2 - 5ml 的中通量反應(yīng)，通過直觀的軟件控制自動完成實驗。不論是從先導(dǎo)化合物的優(yōu)化到工藝優(yōu)化及臨床前測試，兩者可以為醫(yī)藥開發(fā)周期中的各個階段高效、快速地提供重要實驗信息，助力藥物研發(fā)。
目前一些醫(yī)藥公司已經(jīng)將 Technobis 結(jié)晶系統(tǒng)作為他們醫(yī)藥研發(fā)中溶解度研究的標(biāo)準(zhǔn)工具。正如力揚企業(yè)將這一系列用戶友好的多反應(yīng)器系統(tǒng)推薦給了多個國內(nèi)客戶及合作伙伴，收獲滿滿好評。
藥物結(jié)晶工藝在助力新藥研發(fā)上有著不可替代的作用。力揚企業(yè)除了引進(jìn)來自荷蘭 Technobis 的平行結(jié)晶儀，也提供了瑞士 Chemspeed 高通量結(jié)晶研發(fā)工作站，為國內(nèi)藥物研發(fā)結(jié)晶研究的科學(xué)工作者和藥企帶來了一系列完整的工作流程平臺，深受客戶贊譽。
CASE STUDY
案例·分享
在藥企中，Technobis 是實現(xiàn)藥物晶型研究自動化過程中的重要設(shè)備。強(qiáng)生實驗室使用 Technobis Crystal16 測定了芐星鄰氯青霉素 (Cloxacillin Benzathine) 在各種溶劑中的溶解度。實驗采用了溫度變化法，以 Crystal16 按照用戶設(shè)定的方法自動運行，根據(jù)程序進(jìn)行升降溫，14 小時內(nèi)即可完成 4 種不同溶劑下的溶解度測定，同時降低 API 的使用量僅需毫克級別。
荷蘭代爾夫特理工大學(xué)使用了 Technobis Crystalline 對甘露醇進(jìn)行結(jié)晶工藝優(yōu)化，考察升降溫速率、添加劑、加晶種、反溶劑對生成晶型的影響。通過 Crystalline 在線晶粒觀測模塊以及其他多種功能，實驗人員可以監(jiān)控結(jié)晶過程，掌握結(jié)晶機(jī)理，很快地找到適合于優(yōu)勢晶型的工藝條件。
上海藥物研究所應(yīng)用 Chemspeed SWING CRYSTAL 高通量結(jié)晶工作站自動完成液體及固體加樣，當(dāng)中通過 192 個平行結(jié)晶實驗，完成多種工作流程: 多晶型、鹽、共晶、溶解度篩選等，系統(tǒng)地考察各種結(jié)晶條件: 如溶劑、濃度、蒸發(fā)速率、溫度、降溫速率和攪拌速度等。獲得的高通量析晶樣品可通過特殊的 “三明治蓋板” 設(shè)計，無需轉(zhuǎn)移，直接用于 XRD 檢測。
Chemspeed SWING CRYSTAL 自動化高通量的結(jié)晶工作站
在結(jié)晶科研的道路上，除了可以應(yīng)用 Technobis 高輸出平行結(jié)晶系統(tǒng)進(jìn)行小規(guī)模快速穩(wěn)定的條件研究以外，還可以用 Chemspeed 自動化高通量的結(jié)晶工作站，通過搭配多樣式的高通量反應(yīng)器，不但解決了前期繁瑣且大量的工作，它的自動化功能也使得后期檢測樣品變得更容易處理，更為智能化研發(fā)開拓新視野。同時，Technobis 整個結(jié)晶系統(tǒng)為制藥企業(yè)提供了便捷、快速可控的實驗結(jié)果，為龐大的科研實驗室項目在加速新藥研發(fā)做出了重要貢獻(xiàn)，其結(jié)晶研究平臺已成功安裝在幾乎每個制藥研究實驗室中，佳績不可忽視。
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