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上海源葉生物科技有限公司
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Nature新文章：靶向侵襲性癌癥
2013-8-16 閱讀(354)
由來自加州大學(xué)戴維斯分校、圣地亞哥分校和其他研究機(jī)構(gòu)的研究人員組成的一個研究小組，確定了侵襲性前列腺癌背后的一個關(guān)鍵機(jī)制。發(fā)表在8月14日《自然》（Nature）雜志上的這項(xiàng)新研究，證實(shí)了兩個長鏈非編碼RNAs：PRNCR1和PCGEM1通過激活雄激素受體，逃避了雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy）。這些處于活性狀態(tài)的受體開啟了促進(jìn)生長和轉(zhuǎn)移的基因，使得癌癥高度抵抗治療。這項(xiàng)研究闡明了即便被剝奪激素前列腺癌也能旺盛生長的機(jī)制，并提供了吸引人的治療新靶點(diǎn)。
論文作者、加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院泌尿科學(xué)系主任及教授Christopher Evans 說：“雄激素剝奪療法通常能緩解癌癥，但即便沒有睪酮腫瘤也會再度復(fù)發(fā)。我們發(fā)現(xiàn)這些長鏈非編碼RNAs正在激活雄激素受體。當(dāng)我們敲除它們時，細(xì)胞系和動物體內(nèi)的腫瘤生長均下降。”
該研究的、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所教授Michael Geoff Rosenfeld，一直以來都想要確定雄激素依賴性癌癥變?yōu)槿莸挚剐园┌Y的機(jī)制。這些前列腺癌非常具有侵襲性，且通常致命，盡管被剝奪激素它們?nèi)阅芾^續(xù)生長，現(xiàn)在這一現(xiàn)象得到了很好地理解。這有些像拿走汽車點(diǎn)火裝置的鑰匙，卻不料汽車重啟了自身。
在這種情況下，異常啟動的機(jī)制就是長鏈非編碼RNA，它是一類不編碼蛋白質(zhì)但卻調(diào)控基因表達(dá)的遺傳物質(zhì)。利用來自加州大學(xué)戴維斯分校的患者樣本，該研究小組確定了PRNCR1和PCGEM1在侵襲性腫瘤中高水平表達(dá)。這些RNAs與雄激素受體結(jié)合，在缺乏睪酮的情況下激活它們，開啟了多達(dá)617個基因。
進(jìn)一步的調(diào)查確定了，其中一個長鏈非編碼RNA是通過一種切換開關(guān)機(jī)制來開啟雄激素受體的，這就如同汽車有第二點(diǎn)火裝置。這一研究發(fā)現(xiàn)非常的重要，這是因?yàn)樵S多的前列腺癌治療是通過阻斷雄激素受體的C-末端來發(fā)揮作用，而PCGEM1卻激活了受體的N-末端來開啟基因，導(dǎo)致了壞的結(jié)局。
“雄激素受體很*，如果你敲除它的C-末端，其余的部分仍然有能力轉(zhuǎn)錄基因，”Evan說。
此外，25%的癌癥具有的是突變雄激素受體，其沒有C-末端。這些受體被鎖定在“開啟”（ON）位置，激活了與腫瘤侵襲相關(guān)的基因。
不管受體處于何種狀態(tài)，PRNCR1和PCGEM1對于前列腺癌生長均至關(guān)重要。反過來，敲除這些RNAs會對細(xì)胞系和動物模型的基因表達(dá)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。研究小組采用反義寡核苷酸敲除這些RNAs，觀察了腫瘤和細(xì)胞的反應(yīng)。在每種情況下，RNA活性、基因表達(dá)和癌癥生長之間都顯示直接相關(guān)。
Evans 說：“這些長鏈非編碼RNAs是這些去勢抵抗型癌癥繼續(xù)生長的必要元件?，F(xiàn)在我們獲得了臨床前原理證明：如果我們敲除它們，就能夠抑制癌癥的生長。”
接下來該研究小組將致力開發(fā)特異性靶向這些長鏈非編碼RNAs的治療。這一過程已經(jīng)啟動。
Evans說：“大多數(shù)針對去勢抵抗性前列腺癌的治療能讓患者生存大約2-3年。我們很少能治愈這些患者。腫瘤將繼續(xù)進(jìn)化出耐藥機(jī)制。但現(xiàn)在，我們獲得了這些受體激活的新認(rèn)識，我們能夠開始開發(fā)出新型的治療來阻止它。”
