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詳細(xì)介紹
大規(guī)模病毒生產(chǎn)裝置—iCELLis®生物反應(yīng)器
用于工藝優(yōu)化的一次性生物反應(yīng)器
亮點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)：
★ 簡(jiǎn)化從前培養(yǎng)到終產(chǎn)品的工藝
★ 全集成式一次性生物反應(yīng)器(集灌流、一次性處理、預(yù)安裝校準(zhǔn)探頭于一體，無需額外的供氧裝置)
★ 工藝開發(fā)更快，易于實(shí)現(xiàn)
★ 從研發(fā)到制造可實(shí)現(xiàn)線性放大
★ 與傳統(tǒng)攪拌罐相比，高細(xì)胞密度固定床生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)緊湊，可顯著增加容積生產(chǎn)率
★ 可大大降低運(yùn)行成本和資本投入
概述：
大規(guī)模病毒生產(chǎn)裝置—iCELLis®生物反應(yīng)器是世界上全集成式高細(xì)胞密度生物反應(yīng)器，結(jié)合一次性技術(shù)和固定床系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，簡(jiǎn)化工藝。系統(tǒng)結(jié)構(gòu)緊湊—，安裝啟用快速，易于使用，完美展現(xiàn)了新一代一次性生物反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)。
iCELLis生物反應(yīng)器的技術(shù)核心是使用緊湊型固定床并填充定制的載體（macrocarriers）。培養(yǎng)基質(zhì)采用醫(yī)療級(jí)滌綸超細(xì)纖維，提供達(dá) 500 m2 的有效面積（在25升容積內(nèi)），供細(xì)胞生長(zhǎng)用。這相當(dāng)于3,000只細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶（每只1700 cm2）的表面積。iCELLis配有預(yù)充裝式載體。與使用微載體的標(biāo)準(zhǔn)攪拌罐式生物反應(yīng)器相比，iCELLis技術(shù)大大簡(jiǎn)化細(xì)胞培養(yǎng)過程。它減少了大量的特定而又耗時(shí)的手動(dòng)操作，從而縮短總的工藝時(shí)間，并且使細(xì)胞培養(yǎng)過程更加可靠。
通過固定床內(nèi)的生物質(zhì)繁殖，iCELLis可在很低細(xì)胞密度下進(jìn)行接種?？擅黠@減少前期培養(yǎng)步驟的數(shù)量和容積; 接種一個(gè)iCELLis500生物反應(yīng)器（500 m2細(xì)胞有效表面積），僅需20只細(xì)胞培養(yǎng)滾瓶(1700 cm2) 即可。由于工藝簡(jiǎn)化，因此手動(dòng)操作大幅減少，而且相關(guān)成本也明顯降低。
通過采用內(nèi)置式磁驅(qū)動(dòng)葉輪，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)液循環(huán)均勻分布，從而保證剪切力低、細(xì)胞存活力強(qiáng)。細(xì)胞培養(yǎng)液自下而上流過固定床。在頂部，細(xì)胞培養(yǎng)液形成一層薄膜，從外壁上流下，它在外壁上吸收O2，以保證生物反應(yīng)器內(nèi)的高KLa。這種*的瀑布式傳氧作用，加上輕柔攪拌和生物質(zhì)固定化作用，使得緊湊型iCELLis系統(tǒng)達(dá)到并保持高細(xì)胞密度—，這與大得多的攪拌罐式生物反應(yīng)器的生產(chǎn)效率相當(dāng)。
從細(xì)胞培養(yǎng)皿解凍到終產(chǎn)品的過程簡(jiǎn)化，是 iCELLis平臺(tái)的核心。因?yàn)榧?xì)胞固定在固定床上，而且 iCELLis 系統(tǒng)以灌注模式運(yùn)行，所有在收獲細(xì)胞時(shí)，無需離心力的作用。這種優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步簡(jiǎn)化了下游過程。
特點(diǎn)與配置：
※ 采用集成式混合系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)液循環(huán)均勻分布，剪切力低
※ 用載體，特別適合細(xì)胞依附培養(yǎng)
※ 采用*的瀑布式細(xì)胞培養(yǎng)液傳氧作用，輸氧能力強(qiáng)
※ 一次性生物反應(yīng)器采用USP Class VI剛性塑料制成，保證過程的可靠性
※ 2 cm至10 cm的固定床模塊化高度，提供多種大小規(guī)模的配置iCELLis生物反應(yīng)器共有兩種形式：
※ 用于可行性研究和小規(guī)模生產(chǎn)的iCELLisnano 系統(tǒng)
※ 工業(yè)規(guī)模化制造（可達(dá)500 m2）的iCELLis 500系統(tǒng)
表1:小規(guī)模和制造規(guī)模的iCELLis生物反應(yīng)器的配置
iCELLis 500生物反應(yīng)器組成部分
1 探頭支架 (T、pH、D.O.)
2 外殼, 頂部有8個(gè)孔(5進(jìn)/3出); 培養(yǎng)液進(jìn)/出、飼料進(jìn)/出、NaOH、氣體進(jìn)/出、細(xì)胞/病毒
3 - 5 連接泵殼（5）并充裝載體（4）的固定床支架。容納載體（3）的頂部網(wǎng)格
6 - 7 整體式磁驅(qū)動(dòng)葉輪（6）和泵殼護(hù)圈（7）
8 - 9 外殼、包括雙夾套(9)的底部
過程控制系統(tǒng)：
設(shè)置要求：
系統(tǒng)規(guī)格：
iCELLis 500生物容器的數(shù)據(jù)管理：
iCELLis 500生物反應(yīng)器通過全集成過程控制單元運(yùn)行，其設(shè)計(jì)符合GAMP和21 CFR Part 11要求。它采用Wonderware研制的SCADA系統(tǒng) (inTouch)操作，這種系統(tǒng)可為過程控制和數(shù)據(jù)采集提供大可用性。細(xì)胞培養(yǎng)批次過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和報(bào)警以Wonderware安全格式存儲(chǔ)在本地硬盤上。系統(tǒng)包括一張附加網(wǎng)絡(luò)界面卡及一個(gè)以太網(wǎng)端口，可將其與用戶網(wǎng)絡(luò)相連，并產(chǎn)生定制的數(shù)據(jù)歷史記錄。此外，在遇到意外事件時(shí)。通過向預(yù)定義用戶發(fā)送短信或電子郵件，系統(tǒng)還可發(fā)出實(shí)時(shí)報(bào)警（選配）。Pall Life Sciences IT專家可支持GMP環(huán)境下iCELLis過程控制系統(tǒng)的集成。
性能：
iCELLis系統(tǒng)的固定床是優(yōu)化工藝的完美解決方案，它在保持很小容積的同時(shí)，提供了細(xì)胞生長(zhǎng)的大表面積。在容積只有25升時(shí)，iCELLis的細(xì)胞生長(zhǎng)面積可達(dá)500 m2，與多架系統(tǒng)和轉(zhuǎn)瓶的有效表面相比，相當(dāng)于大幅減小了容積。表2表明，iCELLis500/500 m2系統(tǒng)相當(dāng)于有10個(gè)架的794個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)室和 5,882細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶（每個(gè)轉(zhuǎn)瓶850 cm2）。
表2:iCELLis 500系統(tǒng)內(nèi)的有效表面積及與多架細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（CF）/滾瓶（RB）的比較
除了減小容積外，與傳統(tǒng)系統(tǒng)相比，iCELLis系統(tǒng)使用充裝式固定床，可顯著提高單位生產(chǎn)效率。為了證明iCELLis對(duì)細(xì)胞密度和生產(chǎn)效率的影響，我們?cè)诙鄺l細(xì)胞培養(yǎng)線上進(jìn)行了多次培養(yǎng)（表3）。結(jié)果清楚表明，iCELLis系統(tǒng)內(nèi)部的生長(zhǎng)基質(zhì)是一種很有利的生長(zhǎng)環(huán)境，這種環(huán)境與可控的細(xì)胞培養(yǎng)參數(shù)一起，可大幅增加生物質(zhì)的繁殖以及各細(xì)胞產(chǎn)生的病毒微粒數(shù)量（單位生產(chǎn)效率）。附加實(shí)驗(yàn)表明，iCELLis生物反應(yīng)器需要的適配協(xié)議有限，擴(kuò)展簡(jiǎn)單容易，適合大多數(shù)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)線。
表3:采用iCELLis系統(tǒng)可達(dá)到細(xì)胞密度和單位生產(chǎn)效率要求（多條哺乳類動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)線）。與多架細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（CF）/轉(zhuǎn)瓶（RB）比較。
