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舊瓶裝新酒：能用于治療癌癥的“新藥”
閱讀：625 發(fā)布時(shí)間：2013-11-14華盛頓州立大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)呋喃二脒藥物的簡(jiǎn)單修飾，使得這種用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的藥物，也能用于治療癌癥和免疫相關(guān)疾病。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上。
在真核生物中，轉(zhuǎn)錄因子（Transcription factors，TFs），對(duì)很多細(xì)胞過程極為重要，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在很多細(xì)胞通路中發(fā)揮的核心作用，為TFs成為藥理控制中有吸引力的靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。尤其是，能阻止TFs結(jié)合到調(diào)節(jié)位點(diǎn)的小分子抑制劑，為各種各樣的人類疾病帶來了全新的療法。對(duì)特殊調(diào)節(jié)TFs的小分子進(jìn)行設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)性，但是，zui近的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。例如，已有證據(jù)證明，序列特異性的聚酰胺能夠阻止一些TFs結(jié)合到它們的目標(biāo)DNA位點(diǎn)上。雜環(huán)的二脒化合物也被證實(shí)對(duì)幾種TF-DNA復(fù)合物具有顯著的抑制作用，對(duì)抗癌療法的發(fā)展具有很大的潛力。
TFs的ETS家族，控制很多組織的各種生理學(xué)過程，與許多疾病有關(guān)，尤其是癌癥。另外，幾種自身免疫性疾病的信號(hào)通路依賴于一些受體，其表達(dá)是由特殊的ETS成員——例如PU.1調(diào)控。序列特異性結(jié)合是ETS介導(dǎo)的基因激活中的一個(gè)必需步驟，因此，用小分子抑制適當(dāng)?shù)腅TS-DNA復(fù)合物，為各種各樣疾病的治療提供了很大的潛力。目前的熱力學(xué)研究已經(jīng)使我們對(duì)PU.1的序列識(shí)別有了更多的理解。PU.1屬于有限的一類ETS蛋白，對(duì)富含AT的側(cè)翼序列有很強(qiáng)的選擇性，這是它與其它ETS類成員不同的一個(gè)特征。
由華盛頓州立大學(xué)的研究者發(fā)表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的一大類藥物，也能被用于治療癌癥和免疫相關(guān)疾病。該論文的通訊作者、華盛頓州立大學(xué)的制藥學(xué)科學(xué)家Gregory Poon稱，轉(zhuǎn)錄因子以一種高度協(xié)調(diào)的和復(fù)雜的方式來調(diào)控基因的表達(dá)，使它們成為治療藥物的有吸引力的靶點(diǎn)。但是，已有證據(jù)證明很難設(shè)計(jì)影響它們的藥物。“因?yàn)檫@個(gè)原因，它們被稱為‘無成藥性’的，然而，zui近科學(xué)家們已經(jīng)在利用藥物靶定這些轉(zhuǎn)錄因子方面取得了進(jìn)展，目前我們的研究結(jié)果表明，這類藥物是Arsenal的一個(gè)有益補(bǔ)充。”
呋喃二脒屬于一個(gè)被稱為“雜環(huán)的雙陽離子”的藥物家族。這種藥物在例如嚴(yán)重瘧疾疾病、非洲昏睡?。ㄒ环N寄生蟲感染造成的疾病）和PCP（卡氏肺孢子蟲肺炎， HIV/AIDS患者常見的并發(fā)癥）等疾病中具有很長(zhǎng)的使用歷史。
Poon稱，“對(duì)于呋喃二脒及相關(guān)藥物在人類中的使用，已經(jīng)有大量積累的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)，因此這些藥物較那些相對(duì)落后、處于臨床試驗(yàn)的其它類藥物，具有一個(gè)更重要的優(yōu)勢(shì)”。他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)呋喃二脒藥物進(jìn)行的簡(jiǎn)單修飾，能夠?qū)λ绊懩承┨囟ɑ蜷_關(guān)相關(guān)的特殊人類蛋白的能力，產(chǎn)生很重要的影響。
Poon稱，“這項(xiàng)研究成果，相當(dāng)?shù)牧钊艘庀氩坏?，因?yàn)槲覀冏龀鲂揎椀姆肿邮侨绱撕?jiǎn)單，但是它有如此大的難度影響這些蛋白。”
Poon跟佐治亞州立大學(xué)的研究者合作，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，呋喃二脒的衍生物可以靶定一種特殊的轉(zhuǎn)錄因子，稱為PU.1。PU.1是人類免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能中的一種主要因子，也是稱為ETS的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的大家族的一個(gè)成員，在例如白血病、多發(fā)性硬化癥和糖尿病的一些疾病中發(fā)揮重要作用。
提到他的合作伙伴——佐治亞州立大學(xué)的Dave Boykin和David Wilson，Poon稱，“我很幸運(yùn)與這個(gè)領(lǐng)域的的一些科學(xué)家一起工作。目前我們的挑戰(zhàn)是，調(diào)整這類藥物，使它們盡可能像其它ETS家族轉(zhuǎn)錄因子具有特異性。”