緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數(shù)減少。由于設(shè)計要求，藥物可緩慢地釋放進(jìn)入體內(nèi)，血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍（治療窗）之內(nèi)以維持療效。緩釋、控釋制劑也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、肛門、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內(nèi)注射及皮下植入，使藥物緩慢釋放吸收，避免門肝系統(tǒng)的“首過效應(yīng)”的制劑。遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，如避免藥物在胃內(nèi)滅活或?qū)ξ傅拇碳?，而延遲到腸內(nèi)釋放或在結(jié)腸定位釋放的制劑，也包括在某種條件下突然釋放的脈沖制劑等。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑的釋藥原理主要有控制溶出、擴(kuò)散、溶蝕或擴(kuò)散與溶出相結(jié)合，也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。釋放過程可以用不同方程進(jìn)行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等（脈沖制劑除外）。緩釋與控釋的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按零級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，“峰谷”波動更小，直至基本吸收*。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥物量比相應(yīng)一次劑量的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。為了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放（突釋）所帶來毒副作用的危險性，必須在設(shè)計、試制、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)避免或減少突釋。體外、體內(nèi)的釋放行為應(yīng)符合臨床要求，且不受或少受生理與食物因素的影響。所以應(yīng)有一個能反映體內(nèi)基本情況的體外釋放度實驗方法，以控制制劑質(zhì)量，保證制劑的安全性與有效性。

　　本指導(dǎo)原則的緩釋、控釋、遲釋制劑以口服為重點，也可供其他給藥途徑的參考。

　　一、緩釋、控釋、遲釋制劑的定義

　　1．緩釋制劑

　　系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。

　　2．控釋制劑

　　系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。

　　3．遲釋制劑

　　遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。

　　腸溶制劑系指口服后在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。[醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理]

　　結(jié)腸定位制劑系指在胃腸道上部基本不釋放、在結(jié)腸內(nèi)大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內(nèi)，于pH7.5～8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。

　　脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。

　　二、體外藥物釋放度試驗

　　本試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速率等），對制劑進(jìn)行藥物釋放速率試驗，zui后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。

　　1．儀器裝置

　　除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進(jìn)行。

　　透皮貼劑可采用釋放度測定法（附錄ⅩD第三法）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

　　2．溫度控制

　　緩釋、控釋、遲釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑應(yīng)在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。

　　3．釋放介質(zhì)

　　以去空氣的新鮮純化水為*的釋放介質(zhì)，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸鹽緩沖液，對難溶性藥物不宜采用有機(jī)溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。

　　釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。

　　4．釋放度取樣時間點

　　體外釋放速率試驗應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。

　　緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，*點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋，第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性，zui后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本*。此3點可用于表征體外藥物釋放度。緩釋制劑、控釋制劑，除以上3點外，還應(yīng)增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。

　　如果需要，可以再增加取樣時間點。

　　多于一個活性成分的產(chǎn)品，要求對每一個活性成分均按以上要求進(jìn)行釋放度測定。

　　5．重現(xiàn)性與均一性試驗

　　應(yīng)考察3批以上、每批6片（粒）產(chǎn)品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品、每批6片（粒）體外藥物釋放度的均一性。[醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)搜集整理]

　　6．釋藥模型的擬合

　　緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即

　　ln（1-M_t/M_∞）=-kt（一級方程）

　　M_t/M_∞=kt^1/2（Higuchi方程）

　　控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即

　　M_t/M_∞=kt（零級方程）

　　以上式中，Mt為t時間的累積釋放量；M_∞為∞時累積釋放量；M_t/M_∞為t時累積釋放百分率。擬合時以相關(guān)系數(shù)（r）zui大而均方誤差（MSE）zui小的為擬合結(jié)果。

　　三、緩釋、控釋、遲釋制劑的體內(nèi)試驗

　　對緩釋、控釋、遲釋制劑的安全性和有效性進(jìn)行評價，應(yīng)通過體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動學(xué)試驗。首先對緩釋、控釋、遲釋制劑中藥物特性的物理化學(xué)性質(zhì)應(yīng)有充分了解，包括有關(guān)同質(zhì)多晶、粒子大小分布、溶解性、溶出速率、穩(wěn)定性以及制劑可能遇到的其他生理環(huán)境條件下控制藥物釋放的變量。制劑中藥物因受處方等的影響，溶解度等物理化學(xué)特性會發(fā)生變化，應(yīng)測定相關(guān)條件下的溶解特性。難溶性藥物的制劑處方中含有表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其溶解特性。

　　關(guān)于藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，推薦采用該藥物的普通制劑（靜脈用或口服溶液，或經(jīng)藥典批準(zhǔn)的其他普通制劑）作為參考，通過對其中藥物釋放吸收情況的了解，來評價緩釋、控釋、遲釋制劑的釋放吸收情況。當(dāng)設(shè)計口服緩釋、控釋、遲釋制劑時，測定藥物在胃腸道各段（尤其是當(dāng)在結(jié)腸定位釋藥時的結(jié)腸段）的吸收，是很有用的。食物的影響也應(yīng)進(jìn)行研究。

　　藥物的藥效學(xué)性質(zhì)應(yīng)反映出在足夠廣泛的劑量范圍內(nèi)藥物濃度與臨床響應(yīng)值（治療效果或副作用）之間的關(guān)系。此外，應(yīng)對血藥濃度和臨床響應(yīng)值之間的平衡時間特性進(jìn)行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與臨床響應(yīng)值之間已經(jīng)有很確定的關(guān)系，緩釋、控釋、遲釋制劑的臨床表現(xiàn)可以由血藥濃度時間關(guān)系的數(shù)據(jù)表示。如果無法得到這些數(shù)據(jù)，則應(yīng)進(jìn)行臨床試驗和藥動學(xué)、藥效學(xué)試驗。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑進(jìn)行的生物利用度與生物等效性試驗，詳見ⅩⅨ藥物制劑人體生物利用度與生物等效性的指導(dǎo)原則。

　　非口服的緩釋、控釋、遲釋制劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進(jìn)行試驗。

　　四、體內(nèi)-體外相關(guān)性

　?。ㄒ唬╆P(guān)于體內(nèi)-體外相關(guān)性的方法

　　體內(nèi)體外相關(guān)性，指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如T_max、C_max或AUC），與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間，建立了合理的定量關(guān)系。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的試驗，它應(yīng)反映整個體外釋放曲線與血藥濃度時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。

　　體內(nèi)外相關(guān)性可歸納為3種：①體外釋放曲線與體內(nèi)吸收曲線（即由血藥濃度數(shù)據(jù)去卷積而得到的曲線）上對應(yīng)的各個時間點應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點對點相關(guān)，表明兩條曲線可以重合。②應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)。由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間曲線。③將一個釋放時間點（T50%、T90%等）與一個藥代動力學(xué)參數(shù)（如AUC、C_max或T_max）之間單點相關(guān)，它只說明部分相關(guān)。

　?。ǘ┍局笇?dǎo)原則采用的方法

　　本指導(dǎo)原則緩釋、控釋、遲釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性，系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。

　　1體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立

　　（1）體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線

　　如果緩釋、控釋、遲釋制劑的釋放行為隨外界條件變化而變化，就應(yīng)該另外再制備兩種試品（一種比原制劑釋放更慢，另一種更快），研究影響其釋放快慢的外界條件，并按體外釋放度試驗的*條件，得到體外累積釋放百分率時間的體外釋放曲線。

　?。?）體內(nèi)吸收百分率時間的體內(nèi)吸收曲線

　　根據(jù)單劑量交叉試驗所得血藥濃度-時間曲線的數(shù)據(jù)，對在體內(nèi)吸收呈現(xiàn)單室模型的藥物，可換算成體內(nèi)吸收百分率時間的體內(nèi)吸收曲線，體內(nèi)任一時間藥物的吸收百分率（Fa）可按以下Wagner-Nelson方程計算

　　Fa=（C_t+kAUC_0～t）/（kAUC_0～∞）

　　式中，C_t為t時間的血藥濃度；k為消除速率常數(shù)；k由普通制劑求得。

　　雙室模型藥物可用簡化的Loo-Riegelman方程計算各時間點的吸收百分率。

　　2體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗

　　當(dāng)藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時，可利用線性zui小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收相吸收曲線上對應(yīng)的各個時間點的釋放百分率和吸收百分率回歸，得直線回歸方程。

　　如直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P<0.001），可確定體內(nèi)外相關(guān)。