| 新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究
1. 引言
1.1. 目的
本指南為ICH Q1A修訂版，界定了向歐盟、日本、美國三大機構提交新原料藥和新制劑注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，無意滿足向世界其他地區(qū)申報或出口藥物之需。
本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，鑒于所考察藥物的性質和特定科研用途，針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處，只要有正當?shù)目茖W依據(jù)就可以采用這些變通。 1.2 范圍
本指南介紹了用于新化合物及其相關制劑提交注冊申請的信息，目前版本不包括簡化或刪節(jié)申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。
已包裝制劑的取樣和檢測細節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術產(chǎn)品及生物制品分別參見ICH Q1C和Q5C. 1.3 通則
穩(wěn)定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和制劑質量的影響隨時間的變化，建立原料藥復驗期和制劑有效期，以供儲存條件作參考。
本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進行分析的基礎上建立的，世界各地的動態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到，*可以劃分為Ⅰ-Ⅳ四個氣候帶，本指南選擇氣候帶Ⅰ和Ⅱ。原則上，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與本指南一致，且標記符合當?shù)匾?，在歐盟、日本和美國任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個地區(qū)通用。 2. 指南
2.1 原料藥
2.1.1 概論
原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評價的一個組成部分。 2.1.2 影響因素試驗
原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產(chǎn)物，反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內在穩(wěn)定性，驗證所用分析方法的穩(wěn)定性指示能力，影響因素試驗的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。
影響因素試驗以原料藥單批樣品進行，應該包括溫度（比加速試驗高10℃（如50℃，60℃等）），需要時再加上濕度（如75%RH或更高），氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液，檢驗還應包括在一個較寬pH范圍內對原料藥水解可能性的評價。光學穩(wěn)定性試驗應該是影響因素試驗的一個組成部分,光學穩(wěn)定性試驗標準條件見ICH Q1B。
影響因素試驗中對樣品降解產(chǎn)物的研究有助于建立降解途徑，建立和驗證可行的分析方法。然而，如果確定影響因素試驗中的降解產(chǎn)物在加速試驗和長期實驗中不會產(chǎn)生，則不必特定研究這些。
以上研究結果作為一個整體需提交審批機關。 2.1.3. 批選擇
正式的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應由至少三批原料藥得出，這些批次應達到中放zui低量；所采用的合成路線應與大生產(chǎn)一致，制備工藝和操作流程模擬zui終生產(chǎn)過程。用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次應具有代表性，產(chǎn)品質量可以代表zui終產(chǎn)品。
其他有用數(shù)據(jù)也可以提供。 2.1.4. 容器系統(tǒng)
用于穩(wěn)定性研究的原料藥應包裝于與藥物儲存及運輸相同或相似包裝內。 2.1.5. 規(guī)格
規(guī)格作為檢驗、分析方法參考、預期驗收標準的一系列要求，在ICH Q6A中有詳細描述，關于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的討論在Q3A中。
穩(wěn)定性研究應該包括對有可能造成改變藥物包裝的因素，以及可能影響藥物質量、安全性或藥效的因素的考察；檢驗內容應該涵蓋物理、化學、生物及微生物方面；所采用的分析方法應該經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗證的。試驗是否需要重復以及重復次數(shù)應該取決于驗證性研究結果。 2.1.6. 檢驗頻率
長期穩(wěn)定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜，對于預設復驗期至少12個月的原料藥，長期穩(wěn)定性研究檢驗頻率為：第1年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次。
加速試驗，以6個月為例，應該至少包括開始和結束時間在內的三個時間點（如0，3，6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，對于加速試驗中可能會存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標準，這是應增加檢驗項目，如在開始時間點增加樣品數(shù)或在研究設計中增加第四個檢測時間點。
加速實驗條件下出現(xiàn)顯著變化，則應進行中間條件下的檢驗，建議檢驗周期為12個月，取樣時間點包括起始和結束在內的四個時間點（如1，6，9，12月）。 2.1.7 樣品儲存條件
通常，藥物需要在儲存條件下評價，測試其熱穩(wěn)定性，如需要，還應做濕穩(wěn)定性。儲存條件及考察時間的選擇應考慮到儲存、運輸及應用。
長期穩(wěn)定性試驗應屆時提交至少包括三批zui初樣品12個月的數(shù)據(jù)，試驗應繼續(xù)進行以達到設定的復驗期，如果需要，申報期間的實驗數(shù)據(jù)也應該提交審批機構。如果可以，中間條件下的加速實驗數(shù)據(jù)可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響（如運輸過程中可能發(fā)生的情況）
長期、加速或中間儲存條件下藥物實驗安排具體如以下部分，如果下面?zhèn)€部分中沒有準確包括適合該藥物的情況，可以采用通常條件。經(jīng)評價，試驗條件可更改。 2.1.7.1通常條件：
研究內容 | 儲存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗﹡ | 25℃±2℃/60%RH±5%RH或
30℃±2℃/65%RH±5%RH | 12月 | | 中間條件﹡﹡ | 30℃±2℃/65%RH±5%RH | 6月 | | 加速試驗 | 40℃±2℃/75%RH±5%RH | 6月 | ﹡取決于申報人所選擇的長期穩(wěn)定性試驗是在25℃±2℃/60%RH±5%RH還是30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的。
﹡﹡如果長期穩(wěn)定性試驗是在30℃±2℃/65%RH±5%RH條件下進行的，則無需中間條件試驗。
如果長期穩(wěn)定性試驗是在25度，相對濕度65%下進行，加速試驗6個月內發(fā)生“顯著變化”，則中間條件實驗樣品需增加針對“顯著變化”的檢測項目。若無修正，中間條件實驗樣品的檢測應包括所有項目，初步申報應包括中間條件下實驗樣品12個月數(shù)據(jù)中的至少6個月數(shù)據(jù)。
針對原料藥的“顯著變化”指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。 2.1.7.2需冷藏儲存的藥物
研究內容 | 儲存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗 | 5℃±3℃ | 12個月 | | 加速試驗 | 25℃±2℃/60%RH±5%RH | 6個月 | 若非下文明確指出，冷藏儲存樣品實驗數(shù)據(jù)應照本指導原則評價部分進行評估。
如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化，預設的再檢測應基于長期實驗實際時間所得數(shù)據(jù)。
如果加速試驗3個月以內發(fā)生顯著性變化，應討論短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響。如果條件允許，可以采用單批藥物進行3個月之內的試驗，試驗期間增加檢測頻率，以使佐證討論內容。如果加速試驗3個月以內發(fā)生顯著性變化，則認為不必繼續(xù)完成6個月的試驗。 2.1.7.3需冷凍保存的藥物
研究內容 | 儲存條件 | 申報所需zui短時間 | | 長期實驗 | -20℃±5℃ | 12個月 | 需冷凍保存的藥物，再檢測周期應基于長期儲存條件下具體時間數(shù)據(jù)，需冷凍儲存的藥物若無加速實驗數(shù)據(jù)，則應取一批樣品在升高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃）條件下適當時間間隔內進行試驗，以測試短時儲存條件偏差（如運輸或處理）對藥物的影響. 2.1.7.4需20℃以下儲存的藥物
需20℃以下儲存的藥物應視情況而定。 2.1.8. 穩(wěn)定性承諾
如果zui初批次長期穩(wěn)定性研究可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準時預設的復驗期，為嚴格建立復驗期，應在批準后做出繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究的承諾。
提交的申請中長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)如果可以涵蓋預設的復驗期，則不必作批準后承諾，否則應該作出下列承諾之一：
1. 提交的申請中包括至少三批樣品進行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應作出預設復驗期繼續(xù)進行研究的承諾。
2. 如果提交的申請中穩(wěn)定性研究少于三批樣品，應承諾預設復驗期繼續(xù)進行研究，并在預設復驗期長期穩(wěn)定性研究中增加檢驗批次至至少三批。
3. 如果提交的申請中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應承諾增加zui初三個產(chǎn)品批用于預設復驗期的長期穩(wěn)定性研究。
若無其他科研性修正，用于穩(wěn)定性承諾的長期穩(wěn)定性研究計劃應與zui初幾批保持一致。 2.1.9. 樣品評價
穩(wěn)定性研究的目的在于，通過進行至少3個批次的原料藥檢測，評估藥物穩(wěn)定性情況（包括物理、化學、生物學、微生物學方面），為所有將來采用相似環(huán)境生產(chǎn)的原料藥建立復驗期。各批產(chǎn)品的變化情況會影響產(chǎn)品在既定復驗期期間與規(guī)格的相符性。
藥物既定復驗期數(shù)據(jù)顯示很少量的降解和改變，在這種情況下，如果有充分的理由，則不必進行正式的統(tǒng)計學分析。
分析藥物含量隨時間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側置信區(qū)間與可接受標準交點的時間，如果分析顯示批次之間差異很小，可以合并數(shù)據(jù)進行綜合估算。通過對每一個批次的曲線斜率和截矩進行統(tǒng)計學檢驗判斷是否具有顯著性差異（如P＞0.25），如果不能合并批間數(shù)據(jù)，則總復驗期為可接受標準范圍內的zui短時間批數(shù)據(jù)。
降解產(chǎn)物的線性決定了其數(shù)據(jù)是否需要進行線性回歸分析，通常其數(shù)學或對數(shù)線性關系可以表現(xiàn)為直線方程、二次方程或三次方程， 運用統(tǒng)計學方法檢驗所有批或合并批數(shù)據(jù)與預測直線或曲線型降解數(shù)據(jù)相符和的程度。
在降解機理已知、加速試驗結果、各數(shù)學模型及批大小相符性良好、存在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的基礎上，進行測評。經(jīng)評測，可以對超出實際檢測范圍的長期儲存條件真實時間數(shù)據(jù)進行一定程度的外推，以擴展復驗期。
除了進行分析，評價還應該包括降解產(chǎn)物以及其他可能的水平。 2.1.10. 說明與標簽
應該針對相關國家或地區(qū)制定樣品儲存說明標簽，說明要根據(jù)原料藥穩(wěn)定性評價制定。如果需要，應該說明所需的特殊裝置，特別是不能耐冷凍的的藥物。應避免出現(xiàn)“環(huán)境條件”或“室溫”等詞匯。
復驗期應該是根據(jù)穩(wěn)定性信息得出的，復測數(shù)據(jù)應該在容器標簽上注明。 2.2. 制劑（略）
3. 術語表（略） | 
