腫瘤標(biāo)志物成像系統(tǒng)的生物分子質(zhì)譜成像（MSI）技術(shù)已成功用于直接分析生物組織切片．不僅避免了繁瑣的樣品提取、純化和分離步驟，而且能夠獲取生物組織中蛋白質(zhì)和多肽表達譜。并繪制二維質(zhì)譜圖像。質(zhì)譜成像技術(shù)不需要預(yù)知蛋白的種類，不要要抗體標(biāo)記，甚至不需要熒光染色，就能鑒定出未知的蛋白質(zhì)．

目前腫瘤標(biāo)志物成像系統(tǒng)已廣泛用于生理和病理組織中蛋白質(zhì)的表達以及其他分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。這一方法能夠使HE染色與質(zhì)譜成像（MSI）的結(jié)果很好地關(guān)聯(lián)起來。

生物分子質(zhì)譜成像（MSI）技術(shù)可以全面、快速、高通量的進行生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，協(xié)助評價生物標(biāo)志物、組織病理特征和疾病診斷研究，終為藥物療效和開發(fā)提供技術(shù)支撐。目前研究涉及的疾病包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、帕金森病、非小細胞肺癌、阿爾茨海默氏癥、法布里病、肌肉萎縮癥、狂犬病、腎臟疾病、肝癌、非酒精性脂肪肝、心血管疾病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍奇金淋巴瘤、胃腸道的癌前病變和神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病等。

MEDING等利用質(zhì)譜成像技術(shù)成功將六種常見的癌癥探測出來，包括食管癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝細胞癌、胃癌和甲狀腺癌。研究者們利用生物分子質(zhì)譜成像（MSI）技術(shù)建立各種已知癌癥類型的不同蛋白分子標(biāo)志物的數(shù)據(jù)庫，根據(jù)其蛋白質(zhì)組學(xué)的差異性，將癌癥細胞特定的圖譜提取出來并進行分類，獲得了很高的可信性。

阿爾茨海默氏癥研究

胰腺癌的病理研究

對非癌性（胰腺外分泌）和癌性（浸潤性導(dǎo)管胰腺癌）組織的比較

在B和C中顯示了非癌區(qū)（綠色）和癌區(qū)（紅色）中兩種質(zhì)量分子的分布

A：組織切片顯微圖像；                        B：m/z14,836的非癌組織質(zhì)譜成像；

C：m/z13,777的癌組織質(zhì)譜成像                 D：質(zhì)量范圍為12-16.5kDa的譜圖。

超全的腫瘤標(biāo)志物

1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝臟和卵黃囊合成的一種糖蛋白，在正常成人血循環(huán)中含量極微＜20μg/L。AFP是診斷原發(fā)性肝癌的標(biāo)志物，診斷陽性率為60%～70%。血清AFP＞400μg/L持續(xù)4周，或200～400μg/L持續(xù)8周者，結(jié)合影像檢查，可作出原發(fā)性肝癌的診斷。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP濃度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性腫瘤（睪丸癌，畸胎瘤）可見AFP含量升高。

2、癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原是從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白胚胎抗原，屬于廣譜性腫瘤標(biāo)志物。血清CEA正常參考值＜5μg/L。CEA在惡性腫瘤中的陽性率依次為結(jié)腸癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宮癌（30%）。部分良性疾病直腸息肉，結(jié)腸炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和陽性率較低。CEA屬于粘附分子，是多種腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志。

3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌組織和病人血清中，是卵巢癌標(biāo)記物，在早期篩查、診斷、治療及預(yù)后的應(yīng)用研究均有重要意義。CA125對卵巢上皮癌的敏感性可達約70%。其他非卵巢惡性腫瘤（宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)/直腸癌、乳腺癌）也有一定的陽性率。良性婦科?。殉材夷[等）和早期妊娠可出現(xiàn)不同程度的血清CA125含量升高。

4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作為乳腺癌輔助診斷，術(shù)后隨訪和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的指標(biāo)。對早期乳腺癌的敏感性較低（60%），晚期的敏感性為80%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的陽性率較高（80%）。其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等。

5、糖類抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一種與胃腸道癌相關(guān)的糖類抗原，通常分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸及正常成年人胰腺、膽管上皮等處。檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，對監(jiān)測病情變化和復(fù)發(fā)有很大意義。胃癌、結(jié)/直腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等。

6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和結(jié)、直腸癌的標(biāo)志物，是常用的糖類抗原腫瘤標(biāo)志物，因其廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標(biāo)志相關(guān)抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標(biāo)志物。CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居*，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔?、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。

7、糖類抗原242（CA242）CA242是與胰腺癌、胃癌、大腸癌相關(guān)的糖脂類抗原。血清CA242用于胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可見升高。

8、胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）CA72-4是目前診斷胃癌的腫瘤標(biāo)志物之一，對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達28-80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測可以監(jiān)測70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關(guān)性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人，CA72-4的陽性率更遠遠高于非轉(zhuǎn)移者。CA72-4水平在術(shù)后可迅速下降至正常。在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。與其它標(biāo)志物相比，CA72-4主要的優(yōu)勢是其對良性病變的鑒別診斷有*的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率。

9、鐵蛋白（SF）鐵蛋白升高可見于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測鐵蛋白對肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉(zhuǎn)移病人鐵蛋白含量高于400μg/L，當(dāng)肝癌時，AFP測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時鐵蛋白也會升高。升高的原因可能是由于細胞壞死，紅細胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。

10、前列腺特異抗原（PSA）PSA是由人前列腺上皮細胞合成并分泌至精漿中的一種糖蛋白，PSA主要存在于前列腺組織中，女性體內(nèi)不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清參考值＜4μg/L；PSA具有器官特異性，但不具有腫瘤特異性。診斷前列腺癌的陽性率為80%。良性前列腺疾病也可見血清PSA水平不同程度升高。血清PSA測定是前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和療效觀察的監(jiān)測指標(biāo)。在血液中以兩種形式存在：結(jié)合PSA和游離PSAF-PSA/T-PSA比值是鑒別前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指標(biāo)。F-PSA/T-PSA＞0.25多為良性疾?。?/span>F-PSA/T-PSA＜0.16高度提示前列腺癌。

11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預(yù)后的重要指標(biāo)。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。

12、β2微球蛋白(β2-MG)β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）表達在大多數(shù)有核細胞表面。臨床上多用于診斷淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細胞數(shù)量、生長速率、預(yù)后及疾病活動性有關(guān)。此外，根據(jù)此水平還可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在腎功能衰竭、炎癥及多種疾病中均可增高。故應(yīng)排除由于某些炎癥性疾病或腎小球濾過功能減低所致的血清β2-MG增高。

13、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）NSE為烯醇化酶的一種同工酶。NSE是小細胞肺癌（SCLC）的腫瘤標(biāo)志物，診斷陽性率為91%。有助于小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的鑒別診斷。對小細胞肺癌的療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測也有重要價值。神經(jīng)母細胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞瘤的血清NSE濃度可明顯升高。

14、細胞角蛋白19（Cyfra21-1）Cyfra21-1是細胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小細胞肺癌，特別是肺鱗癌的標(biāo)志物。與CEA和NSE聯(lián)合檢測對肺癌的鑒別診斷，病情監(jiān)測有重要價值。Cyfra21-1對乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的輔助診斷和治療監(jiān)測指標(biāo)。

15、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）鱗狀細胞癌抗原（SCCA）是從宮頸鱗狀上皮細胞癌組織提取的腫瘤相關(guān)抗原TA-4，正常人血清含量極微＜2.5μg/L。SCCA是鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，適用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌，膀胱癌的輔助診斷，治療觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測。

16、核基質(zhì)蛋白-22（NMP-22）NMP-22(NuclearMatrixProtein-22)是細胞核骨架的組成成分。與細胞的DNA復(fù)制、RNA合成、基因表達調(diào)控、激素結(jié)合等密切相關(guān)。膀胱癌時大量腫瘤細胞凋亡并將NMP22釋放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL為臨界值，對膀胱癌診斷的敏感度為70%，特異度78.5%。對浸潤性膀胱癌診斷的敏感度為100%。

17、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）AFU是對原發(fā)性肝細胞性肝癌檢測的又一敏感、特異的新標(biāo)志物。原發(fā)性肝癌患者血清AFU活力顯著高于其它各類疾患（包括良、惡性腫瘤）。血清AFU活性動態(tài)曲線對判斷肝癌治療效果、估計預(yù)后和預(yù)報復(fù)發(fā)有著極其重要的意義，甚至優(yōu)于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力測定在某些轉(zhuǎn)移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宮癌之間有一些重疊，甚至在某些非腫瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有輕度升高，在使用AFU時應(yīng)與AFP同時測定，可提高原發(fā)性肝癌的診斷率，有較好的互補作用。

腫瘤標(biāo)志物（TM）的檢測意義重大，概括如下：
 

一、腫瘤篩查

腫瘤篩查就是從無癥狀人群中尋找可疑者。腫瘤標(biāo)志物檢測是腫瘤初篩的有效方法。常用于高危人群篩查。

AFP：篩查原發(fā)性肝癌。

PSA：50歲以上男性篩查前列腺癌。

高危型HPV ：篩查宮頸癌。

CA125+超聲：50歲以上婦女篩查卵巢癌。

腫瘤標(biāo)志物異常升高，無明顯癥狀和體征，需進行復(fù)查、隨訪。如持續(xù)增高，應(yīng)及時確診。

二、診斷

輔助診斷：腫瘤標(biāo)志物的特異性不夠強，不能單純依據(jù)腫瘤標(biāo)志物確診腫瘤，但可提供進一步診斷線索。

鑒別診斷：本-周氏蛋白、AFP、HCG、PSA等具有特征性癌譜。

不能定位診斷：腫瘤標(biāo)志物缺乏組織器官特異性。

動態(tài)觀察：腫瘤標(biāo)志物進行性升高具有明確診斷意義；良性疾病的標(biāo)志物升高為一過性；

惡性腫瘤的標(biāo)志物升高為持續(xù)性。

三、監(jiān)測病情和療效

監(jiān)測療效、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是腫瘤標(biāo)志物重要的臨床應(yīng)用。

腫瘤患者經(jīng)手術(shù)，化療或放療后，特定的腫瘤標(biāo)志物含量升降與療效有良好的相關(guān)性，通過動態(tài)觀察可反映腫瘤有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。