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耐藥細(xì)菌防控“力士”朱奎：潮闊浪尖探抗菌治療“新島”
————訪(fǎng)中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教授朱奎
20世紀(jì)40年代，青霉素類(lèi)抗生素投入臨床，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁形成治療細(xì)菌感染，造福人類(lèi)。
然而現(xiàn)實(shí)并非想象那么美好。不合理使用及濫用抗生素加速細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和傳播，超級(jí)細(xì)菌卷土重來(lái)，一時(shí)間人人自危。耐藥菌不僅導(dǎo)致重度感染，迫使人們加大抗生素劑量，還更容易引起藥物的不良反應(yīng)，加重病患死亡率。
耐藥病原菌是什么？如何防控、治療？中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師朱奎從弱冠之年到而立之年，深耕于耐藥性病原菌研究的三尺實(shí)驗(yàn)室臺(tái)，見(jiàn)證了抗菌治療策略從“白手起家”到如今呈現(xiàn)的繁榮之勢(shì)。
幸運(yùn)的選擇
學(xué)習(xí)、讀書(shū)不僅是汲取知識(shí)，更為了尋找真實(shí)的自我。2009年，還在讀研的朱奎處于學(xué)科探索期。作為生命科學(xué)的分支，亦是醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，耐藥病原菌研究強(qiáng)烈吸引著年輕的朱奎。但真正讓朱奎走進(jìn)耐藥病原菌研究領(lǐng)域的是“超級(jí)細(xì)菌”。
2009年，攜帶新型金屬β-內(nèi)酰胺酶NDM-1的“超級(jí)細(xì)菌”被英國(guó)卡迪夫大學(xué)教授發(fā)現(xiàn)，它具有對(duì)不同種類(lèi)抗生素的耐藥性，讓人體對(duì)抗生素的敏感性降低。“當(dāng)時(shí)，耐藥菌感染導(dǎo)致病患死亡率逐年升高，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題嚴(yán)峻。”朱奎介紹到當(dāng)時(shí)背景，仍沉重萬(wàn)分。治愈率降低、死亡率上升、治療費(fèi)用上漲，具有攻擊性的耐藥病原菌暗中壯大聲勢(shì)，掠奪抗菌藥物陣地。人類(lèi)自發(fā)現(xiàn)抗生素后對(duì)細(xì)菌感染治療得心應(yīng)手的局面被打破，再次面臨著無(wú)計(jì)可施的情況：用藥困難時(shí)代來(lái)臨。
朱奎敏銳地意識(shí)到，耐藥病原菌研究是未來(lái)生物醫(yī)藥極富生命力的方向。興趣不再是唯一動(dòng)力源，攻克世界性難題、心系蒼生是彼時(shí)朱奎的信念。“希望自己能夠?yàn)槿蛐噪y題的解決貢獻(xiàn)力量。”憑著一腔熱血，朱奎一頭扎進(jìn)耐藥病原菌研究。
一邊交流，一邊“較勁”
構(gòu)建跨學(xué)科研究體系是耐藥病原菌研究的前提和基礎(chǔ)。不同學(xué)科專(zhuān)業(yè)知識(shí)日新月異，令人無(wú)暇分身。學(xué)科知識(shí)專(zhuān)業(yè)度欠缺，是首要難題。
“例如，我們要進(jìn)行化合物的構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化就常借助分子模擬和合成化學(xué)等技術(shù)手段；開(kāi)展藥理學(xué)及作用機(jī)制研究時(shí)常整合分子生物學(xué)、分析化學(xué)及工程學(xué)等技術(shù)。”朱奎介紹到。站在學(xué)科融合的交叉口，好學(xué)、思辨、重教的科研精神讓朱奎勇往直前，和跨學(xué)科體系“較勁”。
“三人行，必有我?guī)熝伞?rdquo;抱著這種態(tài)度，朱奎向不同領(lǐng)域的專(zhuān)家和課題組請(qǐng)教，積極參與學(xué)術(shù)交流、探討，把研究相關(guān)學(xué)科內(nèi)容掰開(kāi)、揉碎、“咽”下去。在一輪輪新老知識(shí)融合中，朱奎從束手束腳走向得心應(yīng)手，研究體系逐漸成熟。談及昔日坎坷，朱奎引用尼采的名言：“殺不死我的，會(huì)讓我更強(qiáng)大”。寥寥幾字，道盡朱奎心中感慨。
學(xué)科發(fā)展少不了人才驅(qū)動(dòng)，朱奎從團(tuán)隊(duì)上下工夫。“在研究生特別是博士生的招生過(guò)程中，我也會(huì)盡可能招收一些不同學(xué)術(shù)背景的學(xué)生。”朱奎招納不同專(zhuān)業(yè)背景的賢士良將，豐富課題組知識(shí)儲(chǔ)備，拓展學(xué)科視野，培養(yǎng)出了一支富有創(chuàng)新開(kāi)拓精神和沖擊國(guó)際科研前沿能力的學(xué)術(shù)隊(duì)伍。正是有了這樣一批批科研人員，在一窮二白中奮進(jìn)，在無(wú)數(shù)個(gè)拼搏的日日夜夜中堅(jiān)守，才換來(lái)耐藥病原菌研究的閃耀星光。
難題解決，成果如期而至。朱奎介紹：“團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并確證了一種新的抗菌靶點(diǎn)磷脂酰甘油，發(fā)展了宿主導(dǎo)向的抗菌治療策略，積極研發(fā)天然植物提取物與益生芽孢桿菌等抗菌替代物。”這些研究成果不僅為耐藥病原菌的防控提供新思路和理論依據(jù)，還為新型抗菌藥物創(chuàng)制提供了化合物基礎(chǔ)和科技支撐。
挑戰(zhàn)常有，機(jī)遇尚在
前瞻行業(yè)趨勢(shì)，科研不缺機(jī)遇。耐藥性原菌研究領(lǐng)域一再深入，國(guó)家政策給予不少支持。例如，2021年4月15日起施行的《中華人民共和國(guó)生物安全法》特別強(qiáng)調(diào)了開(kāi)展細(xì)菌耐藥性研究的重要性；2021年8月13日國(guó)務(wù)院出臺(tái)《關(guān)于改革完善中央財(cái)政科研經(jīng)費(fèi)管理的若干意見(jiàn)》，推進(jìn)科研經(jīng)費(fèi)柔性化管理，激發(fā)耐藥性原菌研究活力。同時(shí)，科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委等部委均鼓勵(lì)加強(qiáng)抗耐藥病原菌的相關(guān)研究。在朱奎看來(lái)：“現(xiàn)在不再是‘摸著石頭過(guò)河’的時(shí)代了。”強(qiáng)有力的政策導(dǎo)向下，朱奎及團(tuán)隊(duì)卸掉“尋路”負(fù)荷，放下資金擔(dān)子，在國(guó)家重視中繼續(xù)揚(yáng)帆。
科研具有別樣浪漫，是理想與現(xiàn)實(shí)對(duì)抗，也是困頓和光明交替。機(jī)遇尚在，挑戰(zhàn)常有。一方面是制藥技術(shù)難題，隨著后抗生素時(shí)代的來(lái)臨，全球面臨耐藥菌感染而無(wú)藥可用的窘境，這也意味著不能再做me too或者me better的仿制藥；另一方面是研究難點(diǎn)，如何發(fā)現(xiàn)新的抗菌靶點(diǎn)并開(kāi)展先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)，怎樣獲得成藥性良好的候選藥物，特別是針對(duì)耐藥革蘭陰性菌的靶向藥物，這些都是叢叢荊棘。
兩大難點(diǎn)疊加，新的干預(yù)控制策略不斷被發(fā)現(xiàn)及提出，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。盡管大環(huán)境不盡人意，但挑戰(zhàn)后當(dāng)是“柳暗花明又一村”。朱奎帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在耐藥性原菌領(lǐng)域深耕細(xì)作，開(kāi)拓創(chuàng)新，在Nature Microbiology、《科學(xué)通報(bào)》等國(guó)內(nèi)外頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30余篇，相關(guān)研究成果發(fā)表受到國(guó)內(nèi)外媒體的廣泛報(bào)道，其中廣譜抗菌增效劑SLAP-S25的發(fā)現(xiàn)入選了2020年中國(guó)農(nóng)業(yè)科研“亮點(diǎn)”。
在朱奎看來(lái)，目前細(xì)菌耐藥性研究正處于“潮平兩岸闊，風(fēng)正一帆懸”的特殊時(shí)期，“我堅(jiān)信這也是巨大的機(jī)遇，督促我輩革故鼎新，把握機(jī)遇，創(chuàng)造屬于中國(guó)的新時(shí)代，能為人類(lèi)和動(dòng)物細(xì)菌性疾病防控貢獻(xiàn)力量，保障公共衛(wèi)生安全。”朱奎補(bǔ)充到。
目前，朱奎的課題組主要圍繞耐藥病原菌防控開(kāi)展基礎(chǔ)及應(yīng)用基礎(chǔ)研究，主要側(cè)重發(fā)現(xiàn)抗菌新靶點(diǎn)及活性分子、提高現(xiàn)有抗菌化合物的療效、研發(fā)新型抗菌替代物三個(gè)方面。
創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，知行合一
“欲善其事，必先利其器”。儀器是科學(xué)家的“眼睛”，在研究中起著關(guān)鍵作用。但是高精尖科學(xué)儀器依然被國(guó)外儀器廠(chǎng)商壟斷。面對(duì)當(dāng)下的國(guó)產(chǎn)儀器，朱奎認(rèn)為最大的問(wèn)題是創(chuàng)新力不足。
“以我們課題組為例，菌種鑒定的MALDI-TOF、精準(zhǔn)定量/定性分析的LC/MS、成像分析的激光共聚焦顯微鏡等高端精密儀器幾乎都被國(guó)外品牌壟斷。當(dāng)然，近幾年國(guó)產(chǎn)儀器進(jìn)步迅速，像HPLC這類(lèi)相對(duì)基礎(chǔ)的儀器，已經(jīng)有較好的自主研發(fā)產(chǎn)品，但是總體與國(guó)外產(chǎn)品相比差距還是很明顯的。”
對(duì)此，朱奎提出，國(guó)家應(yīng)大力鼓勵(lì)并給予相應(yīng)的資金扶持，向高端儀器及設(shè)備制造沖鋒，夯實(shí)先進(jìn)制造業(yè)基礎(chǔ)。其次，在人才的培養(yǎng)上，朱奎認(rèn)為要積極引入和培養(yǎng)高水平的科研人才，提供他們充分發(fā)揮才干的大舞臺(tái)。最后，朱奎提到高校、科研院所要與企業(yè)聯(lián)合創(chuàng)新，自主研發(fā)儀器設(shè)備，并投入科研單位應(yīng)用，讓儀器在實(shí)踐中得到改進(jìn)和升級(jí)，相互借鑒與促進(jìn)，形成良性循環(huán)。
科研和人才是相互依存和相互促進(jìn)的。作為領(lǐng)域的資深研究者，朱奎認(rèn)為路漫漫其修遠(yuǎn)兮，他建議：“新人要穩(wěn)扎穩(wěn)打，知行合一，奮力前行。”
后記：除了科研界的“主業(yè)”，朱奎的另外一個(gè)身份是建言獻(xiàn)策者。朱奎撰寫(xiě)的政策建議被采納并上報(bào)全國(guó)政協(xié)，為后繼相關(guān)政策的制定及完善提供科學(xué)依據(jù)。以專(zhuān)業(yè)知識(shí)為國(guó)家與社會(huì)的發(fā)展提供幫助是科研工作者共濟(jì)天下之心。讓科研從實(shí)驗(yàn)室重返人間，沾染煙火氣，也是科研工作者的浪漫之一。
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